disfunción del metabolismo del surfactante

La disfunción del metabolismo del surfactante es una afección en la que el surfactante pulmonar es insuficiente para una respiración adecuada. La tensión superficial en la interfase líquido-aire de los alvéolos hace que estos sacos aéreos sean propensos a colapsarse tras la espiración. Esto se debe a que las moléculas de agua en la superficie líquido-aire de los alvéolos se atraen más entre sí que a las moléculas del aire. En estructuras esféricas como los alvéolos, las moléculas de agua recubren las paredes internas de los sacos aéreos y se adhieren firmemente mediante enlaces de hidrógeno. Estas fuerzas intermoleculares ejercen una gran presión sobre las paredes internas del saco aéreo, comprimiendo la superficie y dificultando su expansión para la inhalación. Por lo tanto, sin algo que alivie esta tensión superficial, los alvéolos pueden colapsar y no volver a llenarse. El surfactante es una sustancia esencial que se libera en la superficie de las paredes internas de los sacos aéreos que está en contacto con el aire para disminuir la fuerza de la tensión superficial. Esta sustancia se inserta entre las moléculas de agua y rompe los enlaces de hidrógeno que mantienen la tensión. ^{[ 1 ]} Varias enfermedades pulmonares, como el SDI o el SDR, en recién nacidos y casos de aparición tardía se han relacionado con una disfunción del metabolismo del surfactante.

El surfactante es una mezcla de 90% de fosfolípidos y 10% de otras proteínas, producida por las células epiteliales tipo II en los alvéolos. Esta mezcla se elabora y empaqueta en estructuras derivadas de los lisosomas llamadas cuerpos lamelares . Los cuerpos lamelares se secretan luego a la superficie de la interfase líquido-aire de los alvéolos mediante la fusión de membranas iniciada por la entrada de Ca2+. ^{[ 2 ]} El surfactante pulmonar liberado actúa como una capa protectora para evitar el colapso alveolar debido a la tensión superficial. Además, el surfactante también contiene algunos componentes del sistema inmunitario innato para defenderse contra las infecciones pulmonares. El surfactante se clasifica en dos tipos de proteínas: proteínas hidrofílicas , responsables del sistema inmunitario innato, y proteínas hidrofóbicas , que llevan a cabo las funciones físicas del surfactante pulmonar. ^{[ 3 ]} La disfunción del metabolismo del surfactante implica mutaciones o mal funcionamiento de esas proteínas hidrofóbicas que conducen a una capa de surfactante ineficaz para proteger la integridad alveolar. ^{[ 3 ]} SP-B y SP-C son las dos proteínas surfactantes hidrofóbicas que participan en sus funciones físicas; estas proteínas están codificadas por los genes SFTPB y SFTPC en los cromosomas 2 y 8 respectivamente. ^{[ 4 ]} Por lo tanto, las mutaciones en estos genes producen proteínas SP-B y SP-C incompletas o no funcionales y dan lugar a enfermedades pulmonares.

Tanto SP-B como SP-C se sintetizan en células epiteliales tipo II como grandes proteínas precursoras (proSP-B y proSP-C) y posteriormente son escindidas por enzimas proteolíticas en los extremos amino y carboxilo para producir proteínas maduras funcionales. ^{[ 3 ]} proSP-B y proSP-C se producen primero en el retículo endoplasmático de la célula epitelial tipo II, luego se translocan a través del aparato de Golgi a los cuerpos multivesiculares para su entrega a los cuerpos lamelares. Durante esta transición, el procesamiento proteolítico comienza a escindir las proteínas precursoras. Una vez que el cuerpo multivesicular llega a la membrana del cuerpo lamelar, ambas membranas se fusionan para que las proteínas procesadas puedan transportarse al cuerpo lamelar, donde ocurren los últimos pasos de maduración tanto para SP-B como para SP-C. ^{[ 4 ]} Cuando el cuerpo lamelar está listo para ser secretado, se inicia la exocitosis a través del influjo de Ca2+, y la membrana lamelar se fusiona con la membrana plasmática para liberar el contenido fosfolipídico surfactante en la superficie de la célula. ^{[ 2 ]} SP-B y SP-C son responsables de llevar a cabo la adsorción de la monocapa lipídica en la interfase líquido-aire para prevenir la atelectasia post-espiratoria . Los materiales fosfolipídicos surfactantes usados ​​son captados por las células epiteliales tipo II por los macrófagos pulmonares . ^{[ 2 ]}

Otra proteína importante que contribuye al resultado de la disfunción del metabolismo del surfactante es ABCA3, un transportador transmembrana de fosfolípidos en el cuerpo lamelar. ABCA3 tiene dos sitios de unión de ATP en el dominio citoplasmático para impulsar el transporte de fosfolípidos mediante la hidrólisis de ATP . ABCA3 se sintetiza en el retículo endoplasmático y se transporta a través del aparato de Golgi hasta la membrana del cuerpo lamelar. ^{[ 4 ]} Una vez insertada en la membrana, ABCA3 puede ayudar a entregar los lípidos del surfactante al lumen del cuerpo lamelar y crear un entorno interno compacto de lípidos y proteínas del surfactante. Las mutaciones en ABCA3 causan una falla en la síntesis del cuerpo lamelar y resultan en una producción reducida de surfactante, junto con deficiencia de SP-B y SP-C. ^{[ 3 ]}

La disfunción del metabolismo del surfactante describe un grupo de disfunciones causadas por diferentes mutaciones en genes relacionados con el surfactante. La deficiencia grave de surfactante pulmonar debido a una alteración en el metabolismo de cualquiera de estas proteínas puede provocar algún tipo de enfermedad pulmonar intersticial en recién nacidos y adultos. Estas afecciones comparten una fisiopatología similar y fenotipos superpuestos porque los productos de los genes del surfactante interactúan y se controlan entre sí. ^{[ 3 ]} Por lo tanto, la disfunción de una proteína del surfactante, o de una proteína relacionada, genera deficiencias en otras.

La mayoría de las mutaciones causantes de enfermedades en SFTPB resultan en una ausencia total de la proteína SP-B madura 265120. La enfermedad pulmonar se hereda de forma autosómica recesiva , lo que requiere mutaciones en ambos alelos . El surfactante producido por los lactantes con deficiencia de SP-B tiene una composición anormal y no funciona normalmente para reducir la tensión superficial .

Se han identificado más de 40 mutaciones diferentes a lo largo del gen SFTPB en la disfunción del metabolismo del surfactante. Las mutaciones de SFTPB se heredan de forma autosómica recesiva; se requiere una mutación con pérdida de función en ambos alelos para la expresión completa de la enfermedad. Alrededor de 2/3 o 60%-70% de esos alelos causantes de la enfermedad provienen de una mutación de cambio de marco, llamada 121ins2, en el exón 4 del gen SFTPB, que también representa ~65% de los casos en EE. UU. El resto de los alelos mutados provienen de mutaciones sin sentido, de sentido erróneo, de sitio de empalme y otras posibles mutaciones de inserción y deleción a lo largo de todo el gen. ^{[ 4 ]} Estas mutaciones causan ausencia total o pérdida de función de SP-B y conducen a un desequilibrio en la homeostasis del surfactante . Dado que SP-B tiene un papel importante en la biogénesis del surfactante y la extensión del surfactante y la capa lipídica, cualquier alteración en la existencia de SP-B resulta en respiración ineficaz y condiciones pulmonares letales al nacer. ^{[ 5 ]} La manifestación patológica en el lactante a término se asemeja a las características del recién nacido con síndrome de dificultad respiratoria . ^{[ 6 ]} Las imágenes de células epiteliales tipo II con deficiencia de SP-B muestran cuerpos lamelares inmaduros sin membranas compactas, sino más bien con membranas sueltas y desorganizadas. La proporción de fosfolípido-proteína también disminuye con fosfolípidos anormales. Además, el surfactante recolectado de células epiteliales tipo II con deficiencia de SP-B no es tan eficaz para reducir la tensión superficial y crear película como el surfactante normal. ^{[ 3 ]} Las características inmunohistoquímicas de la deficiencia de SP-B muestran niveles disminuidos de proSP-B y proteínas SP-B, junto con una mayor presencia de la inmunoproteína SP-A y péptidos intermedios parcialmente procesados ​​de proSP-C. ^{[ 4 ]} La aparición de proSP-C parcialmente procesada muestra la importancia de SP-B madura en la biogénesis y el procesamiento de SP-C. Se observan ausencias de las proteínas proSP-B y SP-B en mutaciones de cambio de marco y sin sentido de SFTPB, mientras que se detecta un bajo nivel de proSP-B en mutaciones de sentido erróneo, deleción en marco o inserción. Sin embargo, estas mutaciones impiden que proSP-B madure completamente en SP-B, lo que resulta en una deficiencia de SP-B y surfactante.

Los casos familiares de disfunción de SP-C 610913 se heredan de forma autosómica dominante , aunque el inicio y la gravedad de la enfermedad pulmonar son muy variables, incluso dentro de la misma familia.

También se han descrito más de 40 variaciones de mutación distintas en el gen SFTPC en pacientes. Las proteínas SP-C de tipo silvestre están incrustadas dentro de la bicapa fosfolipídica de la célula epitelial tipo II y funcionan para generar y mantener la monocapa de surfactante en la superficie alveolar. ^{[ 4 ]} Los individuos con genes SFTPC mutados tienden a manifestar enfermedades pulmonares en la infancia tardía o en la edad adulta. Los alelos mutados se heredan de forma autosómica dominante, aunque las mutaciones de novo también pueden causar la aparición esporádica de enfermedades. La edad de inicio y la gravedad varían significativamente entre los pacientes con mutaciones SFTPC, algunos solo manifiestan síntomas en la quinta o sexta década. ^{[ 3 ]} La mayoría de estas mutaciones son de sentido erróneo, pero se han registrado mutaciones de cambio de marco, mutaciones en el sitio de empalme, junto con pequeñas inserciones o deleciones a lo largo del extremo carboxilo de SFTPC. Se cree que las mutaciones en el gen SFTPC impiden que los péptidos proSP-C se procesen completamente en proteínas SP-C maduras. Las proteínas ProSP-C tienden a autoacumularse a lo largo de la vía secretora, debido a su naturaleza altamente hidrofóbica, y pueden activar la respuesta de destrucción celular. Las mutaciones SFTPC hacen que las proteínas proSP-C se agreguen y se plieguen incorrectamente durante el proceso secretor. ^{[ 3 ]} Estas proteínas plegadas desencadenan la respuesta a proteínas desplegadas ( UPR ) y la apoptosis celular para deshacerse de los grupos de péptidos mutados. Los pacientes con disfunción de SP-C muestran falta de SP-C madura en las células epiteliales tipo II y regulación positiva de la UPR. ^{[ 4 ]} La mutación SFTPC con la mayor frecuencia de aparición es la sustitución de treonina por isoleucina en el codón 73, denominada I73T, que se encuentra en más del 25% de los pacientes con trastornos relacionados con SP-C. La tinción de proSP-C muestra una tinción difusa estrictamente en el citoplasma y acumulación de sustancias inmunorreactivas alrededor del núcleo. ^{[ 4 ]} La evaluación de enfermedades relacionadas con mutaciones SFTPC muestra asociación con enfermedad pulmonar parenquimatosa crónica.

Las mutaciones en ABCA3 parecen ser la causa más común de disfunción genética del surfactante en humanos. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Las mutaciones dan como resultado una pérdida o reducción de la función de la proteína ABCA3 y se heredan de forma autosómica recesiva 610921 .

Hay más de 150 mutaciones diferentes en todo el gen ABCA3 con diversa heterogeneidad alélica , lo que lo convierte en la clase más grande de causa genética de disfunción del surfactante. Al igual que la deficiencia de SP-B, las mutaciones de ABCA3 se heredan como rasgo autosómico recesivo. Las mutaciones de ABCA3 consisten en mutaciones de sentido erróneo, sin sentido, de cambio de marco, de sitio de empalme, inserción o deleción. ^{[ 4 ]} Estas mutaciones se clasifican en dos tipos de mutaciones de ABCA3, aquellas que impiden el transporte normal de ABCA3 desde el RE a la membrana lamelar, y aquellas que afectan la capacidad de unión de ATP de ABCA3 necesaria para el transporte de fosfolípidos. ^{[ 3 ]} Debido a sus funciones en la biogénesis de los cuerpos lamelares y la maduración de las proteínas del surfactante, las células epiteliales tipo II con ABCA3 alterado exhiben cuerpos lamelares prematuros y maduración dañada de SP-B/SP-C. Las muestras de surfactante de pacientes con deficiencia de ABCA3 no reducen la tensión superficial de manera tan efectiva. La alteración de la capacidad de tensión superficial se debe a la formación incompleta de cuerpos lamelares, por la falta de influjo de lípidos mediado por ABCA3. La inmunotinción de SP-B en pacientes con deficiencia de ABCA3 muestra un nivel reducido de SP-B madura y un proceso alterado de proSP-B a SP-B, lo que confirma por qué la disfunción de ABCA3 conduce a una disfunción grave del metabolismo del surfactante. ^{[ 4 ]}

Las pruebas genéticas no invasivas pueden utilizarse para inferir posibles trastornos pulmonares intersticiales causados ​​por disfunción del metabolismo del surfactante. Aunque estas pruebas de secuenciación pueden tardar hasta varias semanas, lo que puede no ser tan útil en caso de problemas respiratorios agudos en recién nacidos. Los fenotipos superpuestos de la disfunción del metabolismo del surfactante y otras enfermedades pulmonares intersticiales dificultan proponer un diagnóstico definitivo para los trastornos del surfactante. Se deben considerar las pruebas generales, los antecedentes familiares, los factores externos y las presentaciones clínicas para diagnosticar la disfunción del metabolismo del surfactante. Se debe considerar la prueba de disfunción del metabolismo del surfactante para recién nacidos con enfermedad pulmonar difusa o hipoxemia , especialmente en familias con antecedentes de enfermedades pulmonares neonatales o EPI en adultos. Las enfermedades pulmonares de inicio neonatal y adulto con causas desconocidas también deben evaluarse precozmente para detectar disfunción del surfactante. ^{[ 3 ]} Las disfunciones de ABCA3 y SP-B se manifiestan en recién nacidos y progresan agresivamente durante los primeros meses de vida, por lo que las pruebas para trastornos de ABCA3 y SP-B deben excluir las de SP-C, especialmente cuando los lactantes muestran síntomas de EPI o enfermedad pulmonar difusa. Las distinciones entre SP-B y ABCA3 son que ABCA3 tiende a ocurrir en familias con antecedentes de enfermedad pulmonar neonatal, y la prueba de SP-B es casi innecesaria en niños mayores. ^{[ 3 ]} Las afecciones de inicio tardío con herencia dominante deben inferir disfunción de SP-C. Se han desarrollado exhaustivamente anticuerpos contra proSP-B, proSP-C, SP-B, SP-C y ABCA3, lo que hace que la detección de estas proteínas sea altamente accesible y precisa. ^{[ 4 ]} La inmunotinción de cada uno de estos tipos de disfunción del surfactante difiere en ausencia y presencia de proteínas y propéptidos específicos, por lo que la inmunohistoquímica puede ayudar a descifrar qué tipo de deficiencia se está tratando. Además, el hipotiroidismo puede causar producción dañada de proteínas NKX2.1, lo que puede conducir a una transcripción insuficiente de múltiples proteínas del surfactante.

Los neonatos con disfunciones del metabolismo del surfactante, especialmente aquellos con trastorno SP-B, solo tienen el trasplante de pulmón como una posible opción de tratamiento. ^{[ 3 ]} Los niños con trasplante de pulmón debido a disfunción del metabolismo del surfactante se desempeñan a un nivel similar al de aquellos con trasplante debido a otras razones. ^{[ 3 ]} Algunos casos menos graves de disfunciones de ABCA3 que se manifiestan en la infancia tardía o en la edad adulta se deben a mutaciones de sentido erróneo que resultan en niveles semisuficientes de surfactante activo, mientras que la presentación clínica de SP-C varía mucho dependiendo del nivel de penetración de los alelos mutados. ^{[ 4 ]}

• Referencia, Genetics Home. "Disfunción del surfactante" . Referencia de Genetics Home . Consultado el 5 de noviembre de 2017 .