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Punto final sustituto

En los ensayos clínicos , un criterio de valoración sustituto (también llamado medida sustitutiva o marcador sustituto ) es una medida del efecto de un tratamiento específico qu...

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En los ensayos clínicos , un criterio de valoración sustituto (también llamado medida sustitutiva o marcador sustituto ) es una medida del efecto de un tratamiento específico que puede correlacionarse con un criterio de valoración clínico real , pero que no necesariamente tiene una relación garantizada. Los Institutos Nacionales de la Salud (EE. UU.) definen el criterio de valoración sustituto como "un biomarcador destinado a sustituir un criterio de valoración clínico". [ 1 ] [ 2 ]

Los marcadores subrogados se utilizan cuando el criterio de valoración principal no es el deseado (p. ej., la muerte) o cuando el número de eventos es muy pequeño, lo que hace impracticable realizar un ensayo clínico para obtener un número estadísticamente significativo de criterios de valoración. La FDA y otros organismos reguladores suelen aceptar la evidencia de ensayos clínicos que demuestre un beneficio clínico directo de los marcadores subrogados. [ 3 ]

Los criterios de valoración indirectos pueden obtenerse a partir de diferentes modalidades, como puntuaciones conductuales o cognitivas, o biomarcadores de electroencefalografía ( qEEG ), resonancia magnética (RM ) , tomografía por emisión de positrones ( PET ) o biomarcadores bioquímicos.

Un correlato no constituye un sustituto. Es un error común pensar que si un resultado es un correlato (es decir, está correlacionado con el resultado clínico real), puede utilizarse como un criterio de valoración sustituto válido (es decir, un reemplazo del resultado clínico real). Sin embargo, para justificar adecuadamente dicho reemplazo, se requiere que el efecto de la intervención sobre el criterio de valoración sustituto prediga el efecto sobre el resultado clínico: una condición mucho más estricta que la correlación. [ 4 ] [ 5 ] En este contexto, se utiliza el término criterios de Prentice . [ 6 ]

El término "sustituto" no debe utilizarse para describir los criterios de valoración. En su lugar, las descripciones de los resultados y las interpretaciones deben formularse en términos que designen la naturaleza y la categoría específicas de la variable evaluada. [ 7 ]

Un criterio de valoración sustituto de un ensayo clínico es una medición de laboratorio o un signo físico que se utiliza como sustituto de un criterio de valoración clínicamente significativo que mide directamente cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente. Se espera que los cambios inducidos por una terapia en un criterio de valoración sustituto reflejen los cambios en un criterio de valoración clínicamente significativo. [ 8 ]

Ejemplos

Enfermedad cardiovascular

Un ejemplo comúnmente utilizado es el colesterol . Si bien los niveles elevados de colesterol aumentan la probabilidad de padecer enfermedades cardíacas , la relación no es lineal: muchas personas con colesterol normal desarrollan enfermedades cardíacas, y muchas con colesterol alto no. El resultado de interés es la muerte por enfermedad cardíaca, pero el colesterol es el marcador indirecto. Un ensayo clínico puede demostrar que un fármaco en particular (por ejemplo, la simvastatina (Zocor)) es eficaz para reducir el colesterol, sin demostrar directamente que la simvastatina previene la muerte. La prueba de la eficacia de Zocor para reducir las enfermedades cardiovasculares se presentó solo cinco años después de su introducción original, y solo para la prevención secundaria . [ 9 ] En otro caso, AstraZeneca fue acusada de comercializar rosuvastatina (Crestor) sin proporcionar datos de resultados concluyentes, basándose en su lugar en resultados indirectos. La empresa replicó que la rosuvastatina se había probado en grupos de pacientes más grandes que cualquier otro fármaco de la clase, y que sus efectos deberían ser comparables a los de las otras estatinas. [ 10 ]

Cáncer

La supervivencia libre de progresión es un ejemplo destacado en el contexto de la oncología . Existen ejemplos de fármacos oncológicos aprobados en función de la supervivencia libre de progresión que no mostraron mejoras posteriores en la supervivencia global en estudios subsiguientes. En el cáncer de mama, el bevacizumab (Avastin) obtuvo inicialmente la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) , pero posteriormente se le revocó la licencia. [ 11 ] [ 12 ] Los criterios de valoración indirectos más centrados en el paciente, como la utilidad global del tratamiento, podrían ofrecer una alternativa más significativa . [ 13 ] [ 14 ]

Enfermedad infecciosa

En la medicina del VIH/SIDA, los recuentos de CD4 y las cargas virales se utilizan como marcadores indirectos para la aprobación de fármacos en ensayos clínicos. [ 15 ]

En el tratamiento de la hepatitis C, el criterio de valoración indirecto "Respuesta Virológica Sostenida" se ha utilizado para la aprobación de fármacos costosos conocidos como antivirales de acción directa. La validez de este criterio de valoración indirecto para predecir resultados clínicos ha sido cuestionada. [ 16 ] [ 17 ]

Para varias vacunas (ántrax, hepatitis A, etc.), la inducción de anticuerpos detectables en la sangre se utiliza como marcador indirecto de la eficacia de la vacuna, ya que la exposición de los individuos a un patógeno real se considera poco ética. [ 18 ]

enfermedad de Alzheimer

Un estudio reciente [ 19 ] demostró que los biomarcadores plasmáticos tienen el potencial de utilizarse como biomarcadores sustitutos en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). Más específicamente, este estudio demostró que la proteína p-tau181 plasmática podría utilizarse para monitorizar intervenciones poblacionales a gran escala dirigidas a individuos con EA preclínica.

Crítica

Ha habido varios casos en los que se han utilizado estudios con marcadores indirectos para demostrar el beneficio de un tratamiento en particular, pero posteriormente, un estudio repetido que analizó los resultados finales no mostró ningún beneficio, o incluso mostró algún daño. [ 20 ] En 2021, la FDA fue objeto de fuertes críticas por la aprobación de un medicamento para el Alzheimer llamado Aduhelm, basado en un criterio de valoración indirecto que posteriormente se demostró que se basaba en datos fraudulentos. [ 21 ] [ 22 ]

Directrices para la presentación de informes

La notificación de criterios de valoración indirectos en ensayos controlados aleatorizados es una fuente de preocupación creciente para los médicos y epidemiólogos . Este problema se ha abordado en dos guías de notificación llamadas CONSORT y SPIRIT , [ 23 ] [ 24 ] que ayudarán a los investigadores a notificar los criterios de valoración indirectos en los ensayos controlados aleatorizados .

Véase también

Referencias

  1. ↑ De Gruttola, Victor G; Clax, Pamela; DeMets, David L ; Downing, Gregory J; Ellenberg, Susan S; Friedman, Lawrence; Gail, Mitchell H; Prentice, Ross ; Wittes, Janet ; Zeger, Scott L (2001). "Consideraciones en la evaluación de criterios de valoración sustitutos en ensayos clínicos". Controlled Clinical Trials . 22 (5): 485– 502. doi : 10.1016/S0197-2456(01)00153-2 . ISSN 0197-2456 . PMID 11578783 .  
  2. ↑ Cohn JN (2004). "Introducción a los marcadores sustitutos" . Circulation . 109 (25 Suppl 1): IV20–1. doi : 10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d . PMID 15226247 . 
  3. ↑ Alexandra Goho, "Un sustituto imperfecto", Revista CR , primavera de 2009
  4. ↑ Fleming, Thomas R. (1996). "Criterios de valoración sustitutos en ensayos clínicos: ¿Nos están engañando?". Annals of Internal Medicine . 125 (7): 605– 613. doi : 10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011 . PMID 8815760 . S2CID 12267404 .  
  5. ↑ Prentice, Ross L. (1989). "Criterios de valoración sustitutos en ensayos clínicos: definición y criterios operativos". Statistics in Medicine . 8 (4): 431– 440. doi : 10.1002/sim.4780080407 . PMID 2727467 . 
  6. ↑ O'Quigley, John; Flandre, Philippe (marzo de 2006). "Cuantificación de los criterios de Prentice para puntos finales sustitutos". Biometrics . 62 ( 1): 297– 300. doi : 10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x . PMID 16542258. S2CID 19927364 .  
  7. ↑ Sobel, Burton E.; Furberg, Curt D. (1997). "Sustitutos, semántica y política pública sensata". Circulation . 95 (6): 1661– 1663. doi : 10.1161/01.CIR.95.6.1661 . PMID 9118540 . 
  8. ↑ Temple RJ. Opinión de una autoridad reguladora sobre los criterios de valoración indirectos. Medición clínica en la evaluación de fármacos. Editado por Nimmo WS, Tucker GT. Nueva York: Wiley; 1995.
  9. ↑ Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. (1998). "Cambios en las lipoproteínas y reducción de la incidencia de eventos coronarios mayores en el Estudio de Supervivencia con Simvastatina Escandinavo (4S)" . Circulation . 97 (15): 1453– 1460. doi : 10.1161/01.cir.97.15.1453 . PMID 9576425 .  
  10. ↑ Horton, Richard (25 de octubre de 2003). "Las guerras de las estatinas: por qué AstraZeneca debe retirarse" . Lancet . 362 (9393): 1341. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14669-7 . PMID 14585629. S2CID 39528790 .  McKillop T (1 de noviembre de 2003). "Las guerras de las estatinas" . Lancet . 362 ( 9394): 1498. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14698-3 . PMID 14602449. S2CID 5300990 .  
  11. ↑ d'Agostino, Ralph B. (2011). "Cambiar los criterios de aprobación de fármacos contra el cáncer de mama: la historia de Avastin". NEJM . 365 (2): e2. doi : 10.1056/NEJMp1106984 . PMID 21707384 . 
  12. ↑ Lenzer, J. (2011). "El comité de la FDA vota a favor de retirar bevacizumab para el cáncer de mama" . BMJ . 343 d4244. doi : 10.1136/bmj.d4244 . PMID 21729988. S2CID 206893438 .  
  13. ↑ Handforth C, Hall PS, Marshall HC, Collinson M, Jones M, Seymour MT (2013). "Utilidad general del tratamiento: una nueva medida de resultados que refleja el equilibrio entre los beneficios y los daños de la terapia contra el cáncer". European Journal of Cancer . 49 (S2): 346.
  14. ↑ Hall PS, Lord SR, Collinson M, Marshall H, Jones M, Lowe C, Howard H, Swinson D, Velikova G, Anthoney A, Roy R, Seymour M (2017). "Ensayo aleatorizado de fase II y estudio de viabilidad de quimioterapia paliativa en pacientes frágiles o ancianos con cáncer gastroesofágico avanzado (321GO)" . British Journal of Cancer . 116 (4): 472– 478. doi : 10.1038/bjc.2016.442 . PMC 5318975. PMID 28095397 .  
  15. ↑ Epstein, Stephen (1998). Ciencia impura: el sida, el activismo y la política del conocimiento . Berkeley: University of California Press. págs. 270–276 . ISBN  0-520-20233-3.
  16. ↑ Koretz, Ronald (13 de enero de 2015). " ¿ Está justificado el cribado generalizado de la hepatitis C?". British Medical Journal . 350 g7809. doi : 10.1136/bmj.g7809 . PMID 25587052. S2CID 36816304 .  
  17. ↑ "Experto: La RVS no equivale a una cura en la VHC" . Helio .
  18. ↑ «Tabla de criterios de valoración indirectos que sirvieron de base para la aprobación o autorización de medicamentos» . Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). 28 de febrero de 2022. Archivado del original el 13 de diciembre de 2019.
  19. ↑ Ferreira PL, Ferrari-Souza JP, Tissot C, Bellaver B, Leffa D, Lussier FZ, et al. (marzo de 2023). "Utilidad potencial de la proteína P-Tau plasmática y la cadena ligera de neurofilamento como biomarcadores sustitutos para ensayos clínicos preventivos" . Neurology . 101 (1): 38– 45. doi : 10.1212/WNL.0000000000207115 . PMC 10351303. PMID 36878697 .   
  20. ↑ Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, et al. (1999). "Criterios de valoración indirectos, resultados de salud y el proceso de aprobación de fármacos para el tratamiento de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular" . JAMA . 282 ( 8): 786– 790. doi : 10.1001/jama.282.8.786 . PMID 10463718. S2CID 16582482 .   
  21. ↑ "Tres asesores de la FDA renuncian por la aprobación de un medicamento contra el Alzheimer por parte de la agencia" . New York Times . 2 de septiembre de 2021.
  22. ↑ Glenza, Jessica (23 de julio de 2022). "Elementos críticos de un estudio líder sobre el Alzheimer posiblemente fraudulentos" . The Guardian .
  23. ↑ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, Faria CDCM, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O (2024). "Informes de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorizados (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" . BMJ . 386 e078524. doi : 10.1136/bmj- 2023-078524 . PMC 11231881. PMID 38981645 .  
  24. ↑ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, Faria CDCM, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O (2024). "Informe de criterios de valoración sustitutos en protocolos de ensayos controlados aleatorizados (SPIRIT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" . BMJ . 386 e078525. doi : 10.1136/bmj- 2023-078525 . PMC 11231880. PMID 38981624 .