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Swainsonina

La swainsonina es un alcaloide indolizidínico . Es un potente inhibidor de la alfa-manosidasa II de Golgi , un inmunomodulador y un posible fármaco de quimioterapia . [1] Como t...

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La swainsonina es un alcaloide indolizidínico . Es un potente inhibidor de la alfa-manosidasa II de Golgi , un inmunomodulador y un posible fármaco de quimioterapia . [1] Como toxina presente en la hierba loca (probablemente su toxina principal [2] ), también es una causa importante de pérdidas económicas en las industrias ganaderas , particularmente en América del Norte. Se aisló por primera vez de Swainsona canescens . [3]

Farmacología

La swainsonina inhibe las hidrolasas de glicósido , específicamente las implicadas en la glucosilación ligada a N. La interrupción de la alfa-manosidasa II del aparato de Golgi con swainsonina induce glicanos de tipo híbrido . Estos glicanos tienen un núcleo Man5GlcNAc2 con procesamiento en el brazo 3 que se asemeja a los llamados glicanos de tipo complejo. [ cita requerida ]

Las propiedades farmacológicas de este producto no se han investigado a fondo. [ cita requerida ]

Fuentes

Algunas plantas, como Oxytropis ochrocephala , no producen el compuesto tóxico por sí mismas, sino que albergan hongos endófitos que producen swainsonina, como Alternaria oxytropis . [4]

Esquema de biosíntesis de swainsonina

Biosíntesis

La biosíntesis de la swainsonina se ha investigado en el hongo Rhizoctonia leguminicola , e inicialmente implica la conversión de lisina en ácido pipecólico . El anillo de pirrolidina se forma luego mediante la retención del átomo de carbono del grupo carboxilo del pipecolato , así como el acoplamiento de dos átomos de carbono más de acetato o malonato para formar un pipecolilacetato. La retención del carbono carboxílico es sorprendente, ya que normalmente se pierde en la biosíntesis de la mayoría de los demás alcaloides. [13]

La oxoindolizidina resultante se reduce luego a (1 R ,8a S )- 1-hidroxiindolizidina, que posteriormente se hidroxila en el átomo de carbono C2 para producir 1,2-dihidroxiindolizidina. Finalmente, se introduce un grupo 8-hidroxilo a través de la epimerización en C-8a para producir swainsonina. Schneider et al. han sugerido que la oxidación ocurre en C-8a para dar un ion iminio . La reducción de la cara β produciría entonces la configuración R de la swainsonina, a diferencia de la configuración S de la eslaframina , otro alcaloide de indolizidina cuya biosíntesis es similar a la de la swainsonina durante la primera mitad de la vía y también se muestra arriba junto con la de la swainsonina. El momento en el que se produce la oxidación y la reducción con respecto a la introducción de los grupos hidroxilo en las posiciones C2 y C8 todavía está bajo investigación. [13]

La vía biosintética de la swainsonina también se ha investigado en la hierba loca Diablo ( Astragalus oxyphysus ). A través de la detección de (1,8a- trans )-1-hidroxiindolizidina y (1,8a- trans -1,2- cis )-1,2-dihidroxiindolizidina, dos precursores de la swainsonina en la vía del hongo, en los brotes de la planta, Harris et al. propusieron que la vía biosintética de la swainsonina en la hierba loca es casi idéntica a la del hongo. [13]

Síntesis

A pesar del pequeño tamaño de la swaisonina, la síntesis de esta molécula y sus análogos es bastante desafiante debido a la presencia de cuatro centros quirales. En la mayoría de los casos, la síntesis implica el uso de azúcares, aminoácidos quirales como compuestos de partida o catalizadores quirales para inducir la quiralidad. La síntesis de swainsonina se sistematizó mediante tres precursores comunes: 8-oxi-hexahidroindolizinas, N -protected-3-oxy-2-substitution-piperidinas y 2-substitution-pirrolidin-3,4-protected-diols. [14]

Síntesis de swainsonina a partir de precursores comunes [14]

Pérdidas de ganado

Debido a que la intoxicación crónica con swainsonina causa una variedad de trastornos neurológicos en el ganado , [15] estas especies de plantas se conocen colectivamente como locoweeds . Otros efectos de la intoxicación incluyen la reducción del apetito y la consiguiente reducción del crecimiento en animales jóvenes y la pérdida de peso en adultos, y el cese de la reproducción (pérdida de la libido, pérdida de la fertilidad y aborto). [16]

Usos potenciales

La swainsonina tiene potencial para tratar cánceres como el glioma [17] y el carcinoma gástrico . [18] Sin embargo, un ensayo clínico de fase II de GD0039 (una sal de clorhidrato de swainsonina) en 17 pacientes con carcinoma renal fue desalentador. [19] La actividad de la swainsonina contra los tumores se atribuye a su estimulación de los macrófagos . [20]

La swainsonina también tiene usos potenciales como adyuvante para fármacos contra el cáncer y otras terapias en uso. En ratones, la swainsonina reduce la toxicidad de la doxorrubicina , lo que sugiere que la swainsonina podría permitir el uso de dosis más altas de doxorrubicina. [21] [22] La swainsonina puede promover la restauración de la médula ósea dañada por algunos tipos de tratamientos contra el cáncer. [23] [24]

Mecanismo molecular

Se propuso que el efecto inhibidor de la swainsonina sobre la manosidasa II de Golgi (GMII) se debía a su capacidad de unirse en el bolsillo de unión de la GMII de una manera similar al sustrato GMII natural en su estado de transición. [25] Más tarde, se demostró que el patrón de unión de la molécula de swainsonina se asemeja al del complejo Michaelis de manosa y solo la molécula de swainsonina protonada, de carga positiva, se une de manera similar al sustrato en su estado de transición. [26] El estado real en el que la swainsonina se une en la manosidasa permanece indeterminado y es muy probable que dependa del pH en el que opera la enzima. [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ "NCATS Inxight: Drogas". drugs.ncats.io . Consultado el 22 de enero de 2020 .
  2. ^ Stegelmeier BL, Molyneux RJ, Elbein AD, James LF (mayo de 1995). "Las lesiones de locoweed (Astragalus mollissimus), swainsonina y castanospermina en ratas". Patología Veterinaria . 32 (3): 289– 98. doi : 10.1177/030098589503200311 . PMID  7604496. S2CID  45016726.
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