dimetilhidrazina simétrica

La dimetilhidrazina simétrica ( SDMH ), o 1,2-dimetilhidrazina , es el compuesto orgánico con la fórmula (CH₃NH ₎ ₂ _. Es uno de los dos isómeros de la dimetilhidrazina . Ambos isómeros son líquidos incoloros a temperatura ambiente, con propiedades similares a las de las metilaminas . ^{[ 5 ]} La dimetilhidrazina simétrica es un potente carcinógeno que actúa como agente metilante del ADN . ^{[ 6 ]} El compuesto no tiene valor comercial, a diferencia de su isómero, la dimetilhidrazina asimétrica (1,1-dimetilhidrazina, UDMH), que se utiliza como combustible para cohetes. ^{[ 7 ]} La ​​SDMH es más tóxica que la dimetilhidrazina asimétrica y a menudo se considera una impureza no deseada en la UDMH. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Se utiliza para inducir tumores de colon en animales de experimentación, particularmente en ratones y muestras de células felinas. ^{[ 6 ]}

La síntesis de dimetilhidrazina simétrica es una reacción en dos etapas. Primero, se prepara N,N′-bis(etoxicarbonil)hidrazida mediante la eliminación de HCl del cloroformiato de etilo (2 eq, R1) y la hidrazina (1 eq, R1) en presencia de NaOH (2 eq, R1). ^{[ 10 ]} Luego, la N,N′-bis(etoxicarbonil)hidrazida (1 eq, R2) se reduce con hidruro de litio y aluminio (6 eq, R2) para formar dimetilhidrazina simétrica. ^{[ 11 ]}

La dimetilhidrazina simétrica se oxida primero a azometano, que luego se oxida a azoximetano . Este compuesto se hidroxila posteriormente a metilazoximetanol (MAM). Estos procesos ocurren principalmente en el hígado, y la hidroxilación está mediada por enzimas del citocromo P450 . ^{[ 6 ] [ 13 ] [ 14 ]}

El MAM es químicamente inestable y puede descomponerse espontáneamente en formaldehído, agua y nitrógeno. En esta descomposición, se forma el ion metildiazonio , que puede alquilar el ADN y aumentar el riesgo de bases mal apareadas. ^{[ 6 ] [ 13 ] [ 14 ]}

La exposición crónica a la dimetilhidrazina simétrica provocó efectos adversos en múltiples órganos de los animales, pero su efecto más destacado es la carcinogenicidad . Esto se ha reportado en varios experimentos con animales, incluyendo ratas y ratones. ^{[ 10 ]}

La 1,2-dimetilhidrazina está clasificada como un carcinógeno de categoría 2, lo que significa que existe una probabilidad significativa de que también pueda causar cáncer en humanos. ^{[ 15 ]}

La dimetilhidrazina simétrica se utiliza principalmente de forma experimental por sus propiedades carcinogénicas , en particular para inducir cáncer de colon en animales de laboratorio para la investigación del cáncer. ^{[ 6 ]} Su isómero, la dimetilhidrazina asimétrica , se utiliza ampliamente en el combustible para cohetes. ^{[ 7 ]}

Dado que la dimetilhidrazina simétrica no se utiliza comercialmente, es improbable que se libere al medio ambiente en grandes cantidades. Cuando se liberan al aire, los compuestos de hidrazina se descomponen con relativa rapidez por la acción de compuestos reactivos presentes en el aire. Además, en el suelo o el agua, las hidrazinas generalmente no persisten durante más de unas pocas semanas. ^{[ 16 ]}

Por lo tanto, es improbable la exposición humana. El personal de laboratorio que trabaja con el compuesto sería el que correría mayor riesgo. También podría ser posible entrar en contacto a través de vertederos de residuos peligrosos , aunque es poco probable. ^{[ 16 ]}

La dimetilhidrazina simétrica es una genotoxina de acción indirecta , lo que significa que su carcinogenicidad depende de su metabolización a iones metildiazonio. ^{[ 13 ]} El metildiazonio es un potente agente metilante debido a su naturaleza electrófila y puede metilar las bases nucleotídicas del ADN. ^{[ 14 ] [ 17 ]}

La metilación ocurre con mayor frecuencia en los sitios N7 u O6 de la guanina , ^{[ 14 ] [ 18 ]} pero también puede metilar en el sitio C8 de la guanina y en el sitio N3 de la adenina , así como en el sitio O4 de la timina . ^{[ 19 ]}

La base metilada puede aparearse incorrectamente durante la replicación del ADN. Por ejemplo, la guanina metilada puede aparearse con timina en lugar de citosina. ^{[ 20 ]} A esto le sigue una replicación posterior, que conduce a más apareamientos incorrectos y podría mutar un par GC a un par AT. ^{[ 6 ]} Cuando ocurren mutaciones en ciertos genes, se puede iniciar una neoplasia . ^{[ 21 ]}

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha clasificado la dimetilhidrazina simétrica como parte del grupo 2A de la clasificación de carcinogénesis, lo que significa que probablemente sea carcinógena para los humanos. ^{[ 15 ]} Aunque no se han estudiado los efectos de la dimetilhidrazina simétrica en humanos in vivo, existe evidencia suficiente obtenida de estudios en animales. Se han observado patrones similares de daño al ADN en humanos y en una amplia gama de animales in vitro, causados ​​por la dimetilhidrazina. ^{[ 12 ]}

Las Fichas Internacionales de Seguridad Química (FISC) de la OIT-OMS advierten que la dimetilhidrazina simétrica puede ser absorbida por el organismo por inhalación, ingestión y posiblemente por contacto con la piel. ^{[ 22 ]} Dependiendo de la vía de exposición y de las especies analizadas, la DL50 osciló entre decenas y varios cientos de mg/kg. ^{[ 5 ]}

El objetivo principal parece ser el intestino , donde se han observado cambios morfológicos y bioquímicos en el epitelio intestinal después de la inyección subcutánea. ^{[ 23 ]}