Expansión del tamaño del sistema

La expansión del tamaño del sistema , también conocida como expansión de van Kampen o expansión Ω , es una técnica pionera de Nico van Kampen ^{[ 1 ]} utilizada en el análisis de procesos estocásticos . Específicamente, permite encontrar una aproximación a la solución de una ecuación maestra con tasas de transición no lineales. El término de orden principal de la expansión viene dado por la aproximación de ruido lineal , en la que la ecuación maestra se aproxima mediante una ecuación de Fokker-Planck con coeficientes lineales determinados por las tasas de transición y la estequiometría del sistema.

De forma menos formal, suele ser sencillo escribir una descripción matemática de un sistema donde los procesos ocurren aleatoriamente (por ejemplo, átomos radiactivos que se desintegran aleatoriamente en un sistema físico , o genes que se expresan estocásticamente en una célula). Sin embargo, estas descripciones matemáticas suelen ser demasiado difíciles de resolver para el estudio de las estadísticas del sistema (por ejemplo, la media y la varianza del número de átomos o proteínas en función del tiempo). La expansión del tamaño del sistema permite obtener una descripción estadística aproximada que se puede resolver con mucha más facilidad que la ecuación maestra.

Los sistemas que admiten un tratamiento con la expansión del tamaño del sistema pueden describirse mediante una distribución de probabilidad.${\displaystyle P(X,t)}$, dando la probabilidad de observar el sistema en estado${\displaystyle X}$en ese momento${\displaystyle t}$.${\displaystyle X}$puede ser, por ejemplo, un vector con elementos que corresponden al número de moléculas de diferentes especies químicas en un sistema. En un sistema de tamaño${\displaystyle \Omega }$(interpretado intuitivamente como el volumen), adoptaremos la siguiente nomenclatura:${\displaystyle \mathbf {X} }$es un vector de números de copias macroscópicas,${\displaystyle \mathbf {x} =\mathbf {X} /\Omega }$es un vector de concentraciones, y${\displaystyle \mathbf {\phi } }$es un vector de concentraciones deterministas, tal como aparecerían según la ecuación de velocidad en un sistema infinito.${\displaystyle \mathbf {x} }$y${\displaystyle \mathbf {X} }$son, por lo tanto, cantidades sujetas a efectos estocásticos.

Una ecuación maestra describe la evolución temporal de esta probabilidad. ^{[ 1 ]} De ahora en adelante, se discutirá un sistema de reacciones químicas ^{[ 2 ]} para proporcionar un ejemplo concreto, aunque la nomenclatura de "especies" y "reacciones" es generalizable. Un sistema que involucra${\displaystyle N}$especies y${\displaystyle R}$Las reacciones se pueden describir mediante la ecuación maestra:

${\displaystyle {\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(\prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}-1\right)f_{j}(\mathbf {x} ,\Omega )P(\mathbf {X} ,t).}$

Aquí,${\displaystyle \Omega }$es el tamaño del sistema,${\displaystyle \mathbb {E} }$es un operador que se abordará más adelante,${\displaystyle S_{ij}}$es la matriz estequiométrica para el sistema (en la que el elemento${\displaystyle S_{ij}}$proporciona el coeficiente estequiométrico para las especies${\displaystyle i}$en reacción${\displaystyle j}$), y${\displaystyle f_{j}}$es la velocidad de reacción${\displaystyle j}$dado un estado${\displaystyle \mathbf {x} }$y tamaño del sistema${\displaystyle \Omega }$.

${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{ij}}}$es un operador de paso, ^{[ 1 ]} eliminando${\displaystyle S_{ij}}$desde${\displaystyle i}$el elemento de su argumento. Por ejemplo,${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{23}}f(x_{1},x_{2},x_{3})=f(x_{1},x_{2}-S_{23},x_{3})}$Este formalismo será útil más adelante.

La ecuación anterior se puede interpretar de la siguiente manera. La suma inicial en el lado derecho es sobre todas las reacciones. Para cada reacción${\displaystyle j}$Los paréntesis que siguen inmediatamente a la suma dan dos términos. El término con el coeficiente simple −1 da el flujo de probabilidad que se aleja de un estado dado.${\displaystyle \mathbf {X} }$debido a la reacción${\displaystyle j}$cambiando el estado. El término precedido por el producto de operadores de paso da el flujo de probabilidad debido a la reacción.${\displaystyle j}$cambiar a un estado diferente${\displaystyle \mathbf {X'} }$en estado${\displaystyle \mathbf {X} }$El producto de operadores de paso construye este estado.${\displaystyle \mathbf {X'} }$.

Si la ecuación maestra presenta tasas de transición no lineales , puede resultar imposible resolverla analíticamente. La expansión del tamaño del sistema utiliza la hipótesis de que la varianza de la distribución de probabilidad en estado estacionario del número de individuos en una población escala proporcionalmente al tamaño del sistema. Esta hipótesis se emplea para expandir la ecuación maestra en función de un parámetro pequeño, dado por el inverso del tamaño del sistema.

Específicamente, escribamos el${\displaystyle X_{i}}$, el número de copias del componente${\displaystyle i}$, como suma de su valor "determinista" (una concentración escalada) y una variable aleatoria${\displaystyle \xi }$, escalado por${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$:

${\displaystyle X_{i}=\Omega \phi _{i}+\Omega ^{1/2}\xi _{i}.}$

La distribución de probabilidad de${\displaystyle \mathbf {X} }$Luego se puede reescribir en el vector de variables aleatorias.${\displaystyle \xi }$:

${\displaystyle P(\mathbf {X} ,t)=P(\Omega \mathbf {\phi } +\Omega ^{1/2}\mathbf {\xi } )=\Pi (\mathbf {\xi } ,t).}$

Consideremos cómo escribir las velocidades de reacción.${\displaystyle f}$y el operador de paso${\displaystyle \mathbb {E} }$En términos de esta nueva variable aleatoria, el desarrollo de Taylor de las tasas de transición da como resultado:

${\displaystyle f_{j}(\mathbf {x} )=f_{j}(\mathbf {\phi } +\Omega ^{-1/2}\mathbf {\xi } )=f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1}).}$

El operador de paso tiene el efecto${\displaystyle \mathbb {E} f(n)\rightarrow f(n+1)}$y por lo tanto${\displaystyle \mathbb {E} f(\xi )\rightarrow f(\xi +\Omega ^{-1/2})}$:

${\displaystyle \prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}\simeq 1-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2}).}$

Ahora estamos en condiciones de replantear la ecuación maestra.

${\displaystyle {\begin{aligned}&{}\quad {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}-\Omega ^{1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}\\&=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2})\right)\\&{}\qquad \times \left(f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1})\right)\Pi (\mathbf {\xi } ,t).\end{aligned}}}$

Esta expresión bastante aterradora tiene un poco más de sentido cuando reunimos términos en diferentes potencias de${\displaystyle \Omega }$Primero, términos de orden${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$dar

${\displaystyle \sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}=\sum _{i=1}^{N}\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ){\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}.}$

Estos términos se cancelan, debido a la ecuación de reacción macroscópica.

${\displaystyle {\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ).}$

Los términos del pedido${\displaystyle \Omega ^{0}}$son más interesantes:

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=\sum _{j}\left(\sum _{ik}-S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi (\mathbf {\xi } ,t))}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}f_{j}\sum _{ik}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}\Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}\right),}$

que se puede escribir como

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=-\sum _{ik}A_{ik}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi )}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}\sum _{ik}[\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}{\frac {\partial ^{2}\Pi }{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}},}$

dónde

${\displaystyle A_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}={\frac {\partial (\mathbf {S} _{i}\cdot \mathbf {f} )}{\partial \phi _{k}}},}$

y

${\displaystyle [\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}S_{kj}f_{j}(\mathbf {\phi } )=[\mathbf {S} \,{\mbox{diag}}(f(\mathbf {\phi } ))\,\mathbf {S} ^{T}]_{ik}.}$

La evolución temporal de${\displaystyle \Pi }$entonces se rige por la ecuación lineal de Fokker-Planck con matrices de coeficientes${\displaystyle \mathbf {A} }$y${\displaystyle \mathbf {BB} ^{T}}$ (in the large-${\displaystyle \Omega }$ limit, terms of ${\displaystyle O(\Omega ^{-1/2})}$ may be neglected, termed the linear noise approximation). With knowledge of the reaction rates ${\displaystyle \mathbf {f} }$ and stoichiometry ${\displaystyle S}$, the moments of ${\displaystyle \Pi }$ can then be calculated.

The approximation implies that fluctuations around the mean are Gaussian distributed. Non-Gaussian features of the distributions can be computed by taking into account higher order terms in the expansion.^[3]

The linear noise approximation has become a popular technique for estimating the size of intrinsic noise in terms of coefficients of variation and Fano factors for molecular species in intracellular pathways. The second moment obtained from the linear noise approximation (on which the noise measures are based) are exact only if the pathway is composed of first-order reactions. However bimolecular reactions such as enzyme-substrate, protein-protein and protein-DNA interactions are ubiquitous elements of all known pathways; for such cases, the linear noise approximation can give estimates which are accurate in the limit of large reaction volumes. Since this limit is taken at constant concentrations, it follows that the linear noise approximation gives accurate results in the limit of large molecule numbers and becomes less reliable for pathways characterized by many species with low copy numbers of molecules.

The system size expansion and linear noise approximation have been made available via automated derivation in an open source software project Multi-Scale Modelling Tool (MuMoT).^[4]

Varios estudios han dilucidado casos de insuficiencia de la aproximación de ruido lineal en contextos biológicos mediante la comparación de sus predicciones con las de simulaciones estocásticas. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Esto ha llevado a la investigación de términos de orden superior de la expansión del tamaño del sistema que van más allá de la aproximación lineal . Estos términos se han utilizado para obtener estimaciones de momentos más precisas para las concentraciones medias y para las varianzas de las fluctuaciones de concentración en vías intracelulares. En particular, las correcciones de orden principal a la aproximación de ruido lineal producen correcciones de las ecuaciones de velocidad convencionales . ^{[ 7 ]} Los términos de orden superior también se han utilizado para obtener correcciones a las estimaciones de varianzas y covarianzas de la aproximación de ruido lineal. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La aproximación de ruido lineal y sus correcciones se pueden calcular utilizando el software de código abierto intrinsic Noise Analyzer . Se ha demostrado que las correcciones son particularmente considerables para reacciones mediadas por enzimas alostéricas y no alostéricas en compartimentos intracelulares .