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CD90

Thy-1 o CD90 ( Clúster de Diferenciación 90 ) es una proteína de superficie celular conservada, de 25 a 37 kDa, fuertemente N-glicosilada y anclada a glicofosfatidilinositol (GP...

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Thy-1 o CD90 ( Clúster de Diferenciación 90 ) es una proteína de superficie celular conservada, de 25 a 37 kDa, fuertemente N-glicosilada y anclada a glicofosfatidilinositol (GPI) , con un único dominio de inmunoglobulina tipo V. Fue descubierta originalmente como un antígeno de timocitos . Thy-1 puede utilizarse como marcador de diversas células madre y de las prolongaciones axonales de neuronas maduras . El estudio estructural de Thy-1 sentó las bases de la superfamilia de las inmunoglobulinas , de la cual es el miembro más pequeño, y condujo a la descripción y caracterización bioquímica inicial de un anclaje GPI en vertebrados, así como a la primera demostración de glicosilación diferencial específica de tejido.

Descubrimiento y nomenclatura

El antígeno Thy-1 fue el primer marcador de células T identificado. Thy-1 fue descubierto por Reif y Allen en 1964 [ 5 ] durante una búsqueda de antisueros heterólogos contra células de leucemia de ratón , y demostraron su presencia en timocitos murinos, linfocitos T y células neuronales. Originalmente se denominó antígeno theta (θ), y luego Thy-1 ( antígeno de diferenciación de timocitos T 1 ) debido a su identificación previa en timocitos (precursores de las células T en el timo ). El homólogo humano fue aislado en 1980 como una proteína de 25 kDa (p25) de la línea celular linfoide T MOLT-3 que se une a antisueros anti-timocitos de mono. [ 6 ] El descubrimiento de Thy-1 en ratones y humanos condujo al posterior descubrimiento de muchos otros marcadores de células T, lo cual es muy significativo para el campo de la inmunología ya que las células T (junto con las células B) son los principales componentes celulares de la respuesta inmune adaptativa. [ 6 ]

El gen conservado y sus alelos

El gen Thy-1 se ha conservado a lo largo de la evolución de los vertebrados e incluso en algunos invertebrados, con homólogos descritos en muchas especies como calamares , ranas , pollos , ratones , ratas , perros y humanos .

El gen Thy-1 se encuentra en el cromosoma humano 11q 22.3 (cromosoma del ratón 9qA5.1). En AceView , abarca 6,82 kb, desde 119294854 hasta 119288036 (NCBI 37, agosto de 2010), en la cadena inversa. Este locus está muy cerca de los genes CD3 y CD56/ NCAM . Algunos creen que puede haber una importancia funcional tanto de este gen como de la subunidad delta de CD3 (T3D) mapeada en el cromosoma 11q en humanos y en el cromosoma 9 en ratones, aunque no hay homología (de hecho, esta especulación llevó a su localización en el cromosoma 11q, la región cromosómica humana sinténica al cromosoma 9 del ratón que albergaba T3D). En ratones, hay dos alelos : Thy-1.1 (Thy-1a, CD90.1) y Thy-1.2 (Thy-1b, CD90.2). Se diferencian únicamente por un aminoácido en la posición 108: una arginina en Thy-1.1 y una glutamina en Thy-1.2. Thy-1.2 se expresa en la mayoría de las cepas de ratones, mientras que Thy-1.1 se expresa en otras como las cepas de ratones AKR/J y PL .

La proteína

La proteína central de 25 kDa (excluyendo la glicosilación pesada) de Thy-1 de roedor tiene 111 o 112 aminoácidos de longitud y está N-glicosilada en tres sitios (en contraste con solo dos sitios de glicosilación para Thy-1 humano). El precursor de Thy1 de 162 aa (murino, 161 para humano) tiene una secuencia señal de 19 aminoácidos (aa 1–19) y un dominio transmembrana C-terminal de 31 aminoácidos (aa 132–162) que está presente en la proforma pero se elimina cuando se transfiere el péptido maduro de 112 aminoácidos (aa 20–131) al anclaje GPI que se uniría a través del aa 131.

Algunos de los anticuerpos monoclonales comunes utilizados para detectar esta proteína son los clones OX7, 5E10, K117 y L127. Se han reportado casos de anticuerpos monoclonales Thy1 que presentan reactividad cruzada con algunos elementos del citoesqueleto: anti-Thy-1.2 con actina en células de marsupiales, ratones y humanos, y anti-Thy-1.1 con vimentina . Estudios realizados hace más de 20 años sugirieron que esto se debía a la homología de secuencia. [ 7 ]

Thy-1, al igual que muchas otras proteínas ancladas a GPI, puede ser liberada por tipos especiales de fosfolipasa C, por ejemplo, PI-PLC (fosfatidil-inositol fosfolipasa C o PLC β). También puede estar involucrada en la transferencia de células a células de proteínas ancladas a GPI como CD55 y CD59 .

Glicosilación

Thy-1 is one of the most heavily glycosylated membrane proteins with a carbohydrate content up to 30% of its molecular mass.[8] Thy-1 in most species has 3 N-glycosylation sites (Asn 23, 74 and 98) but no O-glycosylation. The composition of Thy-1 carbohydrate moieties varies considerably between different tissues or even among cells of the same lineage at different stages of differentiation: e.g., galactosamine only in brain Thy-1, sialic acid in thymic Thy-1 in far excess than brain Thy-1, that too increasing in parallel with T cell maturation. In this regard it has yet another historic association: Thy-1 happens to be the first glycoprotein in which cell type specificity of variant glycosylation on an invariant protein was demonstrated. Analysis of Differencial glycosylation of Thy-1 from brain and thymus showed that all the complex N-linked structures differed between the two forms, superimposed upon a site specific common core. In case of Thy-1 this core pattern was constituted by Asn23 carrying mostly oligomannose structures, Asn74 carrying the most extended complex structures, and Asn98 carrying smaller complex structure. The structure of the sugar residues in the GPI anchor and their associated esterified structures (e.g. additional fatty acids and alcohols) also can be cell type and species specific.

Expression

Thy-1 expression varies between species. Amongst the cells reported to generally express Thy-1 are thymocytes (precursor of T cells in the thymus) & CD34(+) prothymocytes; neurons, mesenchymal stem cells, hematopoietic stem cells, NK cells, murine T-cells, endothelium (mainly in high endothelial venules or HEVs where diapedesis takes place), renal glomerularmesangial cells, circulating metastatic melanoma cells, follicular dendritic cells (FDC), a fraction of fibroblasts and myofibroblasts.

Detailed expression of Thy-1

  • In mice, Thy-1 is also found on thymocytes, peripheral T cells, myoblasts, epidermal cells, and keratinocytes. It is one of the "pan T cell markers"(of mice) like CD2, CD5 and CD28.
  • In humans, Thy-1 is also expressed by endothelial cells, smooth muscle cells, a subset of CD34+ bone marrow cells, and umbilical cord blood-, cardiac fibroblasts, and fetal liver-derived hemopoietic cells.
  • Thy-1 is present on a fraction of brain cells and a fraction of fibroblasts of most vertebrate species studied.
  • Tejido nervioso : la expresión de Thy-1 en el sistema nervioso es predominantemente neuronal, pero algunas células gliales también expresan Thy-1 especialmente en etapas posteriores de su diferenciación. Un estudio comparó la expresión de Thy-1 en cuatro líneas celulares neuronales humanas, dos líneas celulares neurogliales y células tumorales frescas de origen neuronal y encontró que tres de las cuatro líneas celulares neuronales, todas las líneas celulares neurogliales y el 80% de los tumores eran fuertemente positivos para Thy-1. [ 9 ] Hay informes de ELISA específicos para partes del cerebro disponibles que muestran las concentraciones más altas de proteína Thy-1 en el cuerpo estriado y el hipocampo , seguidos por la neocorteza , el cerebelo , la médula espinal y la retina y el nervio óptico . A menudo se ha asumido que el promotor de Thy-1 es "específico del cerebro". El promotor Thy-1 de ratón "específico de neuronas" se ha utilizado para impulsar la expresión forzada "específica del cerebro" de proteínas, por ejemplo, la proteína precursora amiloide mutada (APP) como modelos animales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer . [ 10 ] La expresión de Thy-1 en el cerebro está regulada durante el desarrollo. Los niveles de Thy-1 en el cerebro de ratas neonatales, así como en el cerebro humano en desarrollo, son bajos en comparación con el cerebro adulto. Durante las primeras semanas del desarrollo posnatal, los niveles de Thy-1 aumentan exponencialmente a medida que el cerebro madura.
  • La expresión de Thy-1 en el tejido linfoide es altamente variable entre especies. En humanos, la expresión de Thy-1 se restringe a una pequeña población de timocitos corticales [ 11 ] y no se expresa en células T humanas maduras. [ 12 ] Probablemente sea la glicoproteína más abundante de los timocitos murinos, con aproximadamente un millón de copias por célula que cubren hasta el 10-20% de la superficie celular . [ 13 ] Los timocitos corticales de ratón expresan niveles más altos de Thy-1 que los timocitos medulares, los cuales a su vez expresan más que las células de los ganglios linfáticos (~200.000 copias/célula). Se observa un perfil de expresión temporal de desarrollo inverso similar en las células T de ratas, aunque la Thy-1 de rata se pierde en una etapa más temprana de la maduración de las células T. [ 14 ] La Thy-1 solo se expresa en los timocitos de ratas (a diferencia de los timocitos y esplenocitos de ratones). El tercer intrón del gen Thy-1 del ratón posee una región de 36 pares de bases que recluta factores de transcripción nucleares, como el factor de necrosis tumoral similar a Ets-1, expresado en timocitos y esplenocitos. La región homóloga del gen de la rata carece del sitio de unión para el factor de necrosis tumoral similar a Ets-1, pero en su lugar se une a otro factor de necrosis tumoral expresado en timocitos de rata, pero no en esplenocitos.

Inducción de la expresión de Thy-1

Localización

Como proteína anclada a GPI , Thy-1 está presente en la capa externa de las balsas lipídicas de la membrana celular. En el caso de las neuronas, se sabe que se expresa fuertemente en el axón maduro. El cono axónico puede actuar como barrera para su propagación lateral, aunque no posee un segmento transmembrana. Se ha sugerido que Thy-1 interactúa con proteínas inhibidoras G, el miembro de la familia de quinasas Src (SFK) c-fyn y la tubulina dentro de las balsas lipídicas. En ratas y ratones, la proteína Thy-1 está presente en el soma (cuerpo celular) y las dendritas de las neuronas, pero no se expresa en los axones hasta que el crecimiento axonal se completa, y nuevamente se suprime temporalmente durante una lesión axonal. La matriz del VIH-1 se localiza junto con Thy-1 en las balsas lipídicas, el sitio de gemación de las partículas virales desde las células, y Thy-1 se incorpora a las partículas virales como resultado de este proceso.

Función

La función de Thy-1 aún no se ha dilucidado por completo. Se ha especulado que desempeña funciones en las interacciones célula-célula y célula-matriz, con implicaciones en el crecimiento de neuritas, la regeneración nerviosa, la apoptosis , la metástasis , la inflamación y la fibrosis .

Función en la cognición

Los ratones knockout (KO) de Thy-1 son viables y presentan un aspecto macroscópico normal. Muestran interacciones sociales y aprendizaje en laberintos normales, pero no aprenden a partir de señales sociales (por ejemplo, aprenden de otros ratones qué alimentos son seguros para comer, a diferencia de los ratones de tipo silvestre). Este fallo puede revertirse mediante la expresión transgénica de Thy-1 o el tratamiento farmacológico con antagonistas del receptor GABA(A). Esto sugiere que los ratones KO de Thy-1 presentan una inhibición GABAérgica excesiva en el giro dentado y una inhibición regional de la potenciación a largo plazo.

Regulación del crecimiento axonal

La reticulación del anticuerpo anti-Thy-1 puede promover el crecimiento de neuritas, el cual depende de la activación de Gαi y de los canales de calcio de tipo L y N. El ligando para la promoción del crecimiento de neuritas en astrocitos aún no se ha identificado, pero se ha sugerido que el ligando inhibidor son las integrinas. [ 16 ] Thy1 es uno de los ligandos conocidos de las integrinas β3 . [ 17 ] La interacción de Thy1 expresada en axones en maduración con las integrinas β3 expresadas en astrocitos maduros es una de las causas de la detención del crecimiento axonal. [ 18 ] [ 19 ]

activación de células T

La reticulación de moléculas Thy-1 en la balsa de membrana, en el contexto de una fuerte señalización coestimuladora a través de CD28 en células T de ratón, puede actuar hasta cierto punto como una señal activadora sustitutiva de la señalización del receptor de células T. A la inversa, puede sustituir la coestimulación de CD28 para la activación a través del TCR. [ 15 ]

muerte celular

La agregación inducida por anticuerpos de entrecruzamiento de Thy1 provoca la muerte de timocitos y células mesangiales principalmente por apoptosis , a pesar de la sobreexpresión de Bcl2. La muerte de las células mesangiales parece ser apoptosis según la tinción TUNEL o la tinción con anexina V, pero la microscopía electrónica sugiere que se trata de necrosis .

Anticuerpo diana para modelo animal de glomerulonefritis

La inyección intravenosa de un solo anticuerpo ( IgG monoclonal de ratón OX7 ) contra Thy1.1 en ratas se utiliza como un modelo animal estándar para producir glomerulonefritis mesangioproliferativa experimental [ 20 ] que se conoce popularmente en el campo de la nefrología como GN antiThy1 .

Supresión tumoral

También se ha demostrado que actúa como supresor tumoral en algunos tumores. [ 21 ] Probablemente se vea favorecido por su acción en la regulación positiva de la trombospondina , SPARC ( osteonectina ) y la fibronectina . Sin embargo, también se ha especulado que contribuye a la extravasación en células de melanoma circulantes. En el caso del cáncer de próstata, se ha demostrado que se expresa en el estroma asociado al cáncer, pero no en el estroma normal, y se ha sugerido que podría ser de utilidad para la focalización de fármacos específicos contra el cáncer..

Función en la adhesión, extravasación y migración celular.

Actuando a través de varias integrinas y probablemente algunos otros receptores aún desconocidos, Thy-1 media la adhesión de leucocitos y monocitos a células endoteliales y fibroblastos, células de melanoma al endotelio y timocitos al epitelio tímico. [ 22 ] La expresión de Thy1 se produce cuando las células endoteliales se activan. Se ha demostrado que interactúa con la integrina leucocitaria Mac1 (CD11b/CD18) y puede desempeñar un papel en la migración y el reclutamiento de leucocitos. [ 23 ]

Modulación de la fibrosis

La función de Thy-1 en la fibrosis y la diferenciación de fibroblastos puede variar según el tejido. Los ratones con deficiencia de Thy1 presentan mayor fibrosis pulmonar. En estos ratones, la fibrosis inducida por el agente quimioterapéutico bleomicina también se ve incrementada.

Otros roles

Los ratones modificados genéticamente para eliminar el gen Thy-1 también muestran respuestas inmunitarias cutáneas deficientes y un desarrollo retiniano anormal: adelgazamiento de las capas nuclear interna, plexiforme interna, de células ganglionares y del segmento externo de la retina.

Uso en biología de células madre

Thy-1 puede considerarse un marcador sustituto para varios tipos de células madre (por ejemplo, células madre hematopoyéticas o CMH). Es uno de los marcadores de superficie combinatorios más populares para FACS para células madre en combinación con otros marcadores como CD34 . En humanos, Thy-1 se expresa en neuronas y CMH, entre otros. Se considera un marcador principal de pluripotencia de CMH en concordancia con CD34. En las CMH humanas, todas las células Thy1 son CD34 positivas. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Thy 1 también es un marcador de otros tipos de células madre, por ejemplo: células madre mesenquimales, células madre hepáticas ("células ovaladas"), [ 28 ] células madre queratinocíticas, [ 29 ] presuntas células progenitoras/(?)madre endometriales. [ 30 ]

Referencias

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