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TKTL1

El gen transketolase-like-1 (TKTL1) está estrechamente relacionado con el gen transketolase (TKT). Surgió en los mamíferos durante el curso de la evolución y, según los hallazgo...

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El gen transketolase-like-1 (TKTL1) está estrechamente relacionado con el gen transketolase (TKT). Surgió en los mamíferos durante el curso de la evolución y, según los hallazgos de las investigaciones más recientes, se considera uno de los genes clave que distingue a los humanos modernos ( Homo sapiens ) de los neandertales . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Sin embargo, algunos humanos modernos también presentan el alelo transketolase-like-1 "arcaico" atribuido a los neandertales, sin efectos conocidos. [ 8 ]

Las proteínas formadas por los dos genes de la transcetolasa forman un heterodímero (TKTL1-TKT). Una vez expresada, la proteína TKTL1 desplaza a una proteína TKT del homodímero TKT-TKT, dando lugar a la formación de un heterodímero TKTL1-TKT. Este heterodímero es enzimáticamente muy diferente del homodímero de la transcetolasa (TKT-TKT), ya que produce un aumento significativo de ribosa-5-fosfato en las células. [ 9 ] TKTL1 también permite la formación de acetil-CoA , [ 10 ] un componente importante para la síntesis de lípidos y esteroides.

El gen TKTL1 fue descubierto por el Dr. Johannes Coy [ 11 ] y publicado por primera vez en 1996. [ 5 ]

Función

Los componentes básicos ribosa-5-fosfato y acetil-CoA , formados por TKTL1, proporcionan bloques de construcción esenciales para la formación de nuevas células. TKTL1 controla el ciclo celular y permite su ejecución al proporcionar ribosa, el bloque de construcción necesario para la síntesis de ADN . [ 9 ] La producción de ribosa también proporciona el bloque de construcción para la reparación del daño del ADN, de modo que la activación de TKTL1 permite a las células cancerosas reparar el daño del ADN inducido por quimioterapia o radioterapia de manera más eficaz y, por lo tanto, volverse resistentes a estas terapias. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Hipoxia

TKTL1 también permite la supervivencia en ausencia de oxígeno ( hipoxia ). Este programa protector se activa, por ejemplo, en caso de rotura de un vaso sanguíneo y la consiguiente deficiencia de oxígeno. TKTL1 controla este programa de hipoxia, que permite la supervivencia celular en ausencia de oxígeno mediante la fermentación de glucosa en ácido láctico . [ 16 ] [ 17 ] El ácido formado permite la degradación de la matriz basada en ácido y la remodelación tisular [ 18 ] así como la inhibición de las células inmunitarias que eliminan las células tumorales. [ 19 ] [ 20 ] Al mismo tiempo, TKTL1 y el ácido láctico controlan la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que restablece el suministro de oxígeno al tejido sano o a un tumor. [ 21 ] [ 22 ] [ 15 ]

ciclo celular

El ciclo celular se controla de manera diferente a como se suponía. [ 9 ] El enfoque anterior suponía que el consumo de ribosa-5-fosfato , que comienza con el inicio del ciclo celular, desencadena una postproducción correspondiente para que se pueda lograr la duplicación celular deseada (teoría de la atracción: "el consumo atrae la producción").

La proteína TKTL1 se expresa primero, seguida de la formación del heterodímero TKTL1-TKT, lo que incrementa significativamente la concentración de ribosa-5-fosfato e inicia el ciclo celular. Este aumento de la concentración de ribosa-5-fosfato , mediado por TKTL1, impulsa a la célula hacia el ciclo celular (efecto de empuje).

Por un lado, este metabolismo constituye la base para la formación de nuevas células sanas; sin embargo, por otro lado, también conduce a la formación de nuevas células no deseadas, como las células cancerosas. TKTL1 desempeña un papel crucial en la malignidad de las células cancerosas , independientemente del tipo de cáncer. [ 23 ] Tanto la tasa de proliferación [ 24 ] como la capacidad de diseminarse por todo el cuerpo y formar metástasis dependen de TKTL1. [ 25 ] [ 24 ] y la capacidad de diseminarse por todo el cuerpo y formar metástasis dependen de TKTL1. [ 25 ] [ 26 ] Además, TKTL1 también media la protección de las células cancerosas del ataque del sistema inmunitario del cuerpo , por ejemplo, bloqueando las células asesinas a través del ácido láctico formado (detención ácida), impidiendo así que alcancen y destruyan las células cancerosas. [ 19 ] [ 20 ] Adicionalmente, TKTL1 también suprime sistemáticamente el sistema inmunitario, impidiendo que los tumores sean eliminados por el sistema inmunitario. [ 27 ] [ 28 ]

Desarrollo neuronal

Se ha demostrado que TKTL1 participa en la regulación del desarrollo neuronal en la corteza cerebral . [ 29 ] Una diferencia de un solo nucleótido en el gen de los humanos arcaicos, incluidos los neandertales y los denisovanos , y los simios, está involucrada en el neurodesarrollo y puede haber dado como resultado que los humanos posean mayores capacidades cognitivas. [ 7 ] El alelo "arcaico" está presente en el 0,03% de todos los Homo sapiens , y sin embargo no se conocen deficiencias asociadas en estos portadores. [ 8 ]

Un equipo de investigación de Dresde liderado por el premio Nobel de medicina Svante Pääbo y Wieland B. Huttner pudo demostrar en 2022 que los humanos modernos producen más neuronas en el lóbulo frontal durante el desarrollo cerebral que los neandertales, debido a un cambio en un solo aminoácido que se encuentra en la proteína TKTL1. En los neandertales, se encuentra lisina en lugar de arginina como en los humanos. Pääbo et al. responden así a la pregunta de qué hace que los humanos modernos sean únicos en comparación con nuestros parientes más cercanos, los neandertales. [ 7 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Sin embargo, Pääbo et al. advierten contra esta interpretación, admitiendo en una respuesta a un comentario que las implicaciones para el cerebro adulto, y mucho menos el comportamiento, son desconocidas. Coinciden con Herai et al. que "cualquier intento de analizar la corteza prefrontal y la ventaja cognitiva de los humanos modernos sobre los neandertales basándose únicamente en TKTL1 es problemático". [ 34 ] Además, Herai et al. sostienen que "más no siempre es mejor": el aumento de la producción de neuronas puede conducir a "una corteza anormalmente agrandada y desequilibrios específicos de las capas en las proporciones de glía/neurona y subpoblaciones neuronales durante el neurodesarrollo". [ 8 ] [ 35 ] [ 36 ]

En 2012, al investigar las diferencias en la expresión génica en el cerebro de animales domésticos y salvajes, Svante Pääbo también se topó con el gen TKTL1. Los investigadores descubrieron que TKTL1 es el gen con la diferencia de expresión más significativa entre perros domésticos y lobos salvajes: la activación del gen es 47 veces mayor en perros que en lobos. [ 37 ]

Evolución

TKTL1 es un gen que surgió del gen de la transcetolasa de vertebrados inferiores por duplicación génica en el curso de la evolución de los vertebrados y sufrió cambios cruciales durante su evolución. [ 38 ] Se encuentra solo en mamíferos. [ 39 ] Además de los genes de la transcetolasa TKT y TKTL1, hay otro miembro de la familia de genes de la transcetolasa en mamíferos, el gen TKTL2. El gen TKTL2 surgió por integración de un ARNm de TKTL1 en el genoma y, por lo tanto, a diferencia de los genes TKT y TKTL1, no tiene intrones. [ 39 ] A diferencia de los genes TKT y TKTL1, aún no está claro en el caso del gen TKTL2 si TKTL2 realiza alguna función y cuál es. Comparado con TKT y TKTL2, la proteína TKTL1 tiene una deleción de 38 aminoácidos provocada por la no utilización del tercer exón. [ 38 ] Esta deleción de 38 aminoácidos también incluye aminoácidos altamente conservados e invariables que están presentes en todas las transcetolasas conocidas. Debido a la ausencia de estos aminoácidos, que normalmente siempre están presentes en las transcetolasas, la funcionalidad de la proteína TKTL1 fue puesta en duda durante mucho tiempo. No fue hasta 2019 que se logró un gran avance en el desciframiento de la función del gen TKTL1 al demostrar que el gen TKTL1 es capaz de desplazar una proteína TKT del homodímero de transcetolasa TKT-TKT y formar un heterodímero TKTL1-TKT que muestra propiedades enzimáticas alteradas en comparación con el homodímero TKT-TKT. [ 9 ] Hasta ahora, se ha asumido que las transcetolasas son enzimas que son activas como homodímeros. La detección de heterodímeros TKTL1-TKT y las propiedades enzimáticas alteradas que los acompañan son de suma importancia para los mamíferos, ya que dichas propiedades desencadenan la formación de nuevas células al aumentar la producción de ribosa , incrementando así significativamente su concentración en la célula. Dado que la ribosa y la desoxirribosa que se forma a partir de ella son los componentes básicos del ADN y el ARN , la formación del heterodímero TKTL1-TKT conduce a la formación de los componentes básicos necesarios para crear nuevo ADN y ARN para la duplicación celular. TKTL1 controla la duplicación celular (ciclo celular) y asegura la presencia de suficientes componentes básicos para la duplicación celular. [ 9 ]Además, en 2021 se demostró que la activación de la transcetolasa también es utilizada por virus como el SARS-CoV para influir en el metabolismo de la célula infectada de manera que aumenta la producción del bloque de construcción de azúcar ribosa para nuevos virus, y por lo tanto los virus se producen más rápidamente y a una tasa mayor. [ 40 ] Además de la formación del bloque de construcción de azúcar ribosa, TKTL1 es capaz de formar acetil-CoA, otro bloque de construcción crucial para nuevas células. [ 10 ] El acetil-CoA es el bloque de construcción básico para la formación de compuestos ricos en energía como ácidos grasos, cuerpos cetónicos o colesterol. La formación de acetil-CoA habilitada por TKTL1 representa una vía previamente desconocida para la formación de acetil-CoA . Esta vía permite la formación de acetil-CoA incluso cuando la formación de acetil-CoA, que se realiza a través de la piruvato deshidrogenasa, está desactivada. A diferencia de la formación de acetil-CoA mediada por la piruvato deshidrogenasa, la enzima TKTL1 no realiza ninguna descarboxilación, lo que permite la conversión de azúcar en grasa sin pérdida de átomos de carbono. Esto posibilita que la célula forme acetil-CoA de manera mucho más eficaz para la síntesis de nuevos materiales celulares, como las membranas celulares.

Métodos de detección

Actualmente, existen tres métodos de laboratorio para la detección de TKTL1. Estos son la determinación directa de TKTL1 en sangre, el examen inmunohistoquímico de tejido tumoral para la evaluación de riesgos, que actualmente se ofrece exclusivamente en el departamento de patología de Bad Berka en Alemania, y la medición de TKTL1 en macrófagos mediante la tecnología EDIM, que se aplica en la detección combinada de TKTL1 y DNaseX (Apo10) de la prueba sanguínea PanTum Detect .

Importancia clínica

Cáncer

La proteína TKTL1 se detectó por primera vez en células sanas y en células tumorales mediante inmunohistoquímica en 2005. [ 39 ] Poco después, se demostró que la proteína TKTL1 estaba aumentada en tumores en comparación con el tejido sano, e identificó a pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de vejiga que presentaban una mortalidad más rápida. [ 23 ] Este estudio también analizó el papel de TKTL1 en la fermentación de glucosa a ácido láctico a pesar de la presencia de oxígeno, que fue descrita por primera vez por el premio Nobel Otto Heinrich Warburg y que él denominó "glucólisis aeróbica". El término acuñado por Warburg, que creó para describir una fermentación que era anaeróbica pero que se llevaba a cabo en condiciones aeróbicas, es decir, a pesar de la presencia de oxígeno, dio lugar a una gran confusión. En honor a Warburg, la fermentación de glucosa a ácido láctico se denominó efecto Warburg. En un estudio de 2006 realizado por Langbein et al., se reinterpretó el efecto Warburg y se analizó la importancia de este proceso de fermentación metabólica para el crecimiento invasivo, destructivo y la metástasis de las células cancerosas. Un estudio posterior de Langbein demostró el papel de TKTL1 y el cambio de liberación de energía a fermentación mediado por este en la metástasis de carcinomas renales, [ 41 ] identificando la importancia clínica de la expresión de TKTL1 en etapas tempranas del tumor. El estudio pudo demostrar que tumores aparentemente benignos (etapa T1) que provocaron la muerte de pacientes con cáncer renal en poco tiempo fueron detectados por TKTL1.

La importancia clínica de TKTL1 como marcador en tumores para predecir una muerte más rápida (mal pronóstico) en pacientes con cáncer ha sido demostrada en un gran número de estudios. Estudios en orden cronológico: 2006 – cáncer de vejiga y colon, [ 23 ] 2007 – cáncer de ovario, [ 42 ] 2009 – nefroblastoma anaplásico pediátrico, [ 43 ] 2011 – cáncer de recto, [ 12 ] 2011 – cáncer de pulmón, [ 26 ] 2012 – cáncer de ojo, [ 44 ] 2013 – carcinoma de cavidad oral, [ 45 ] 2015 – cáncer de esófago, [ 46 ] 2015 – cáncer gástrico, [ 47 ] 2018 – cáncer de pulmón, [ 48 ] 2019 – cuello uterino infectado por VPH, [ 49 ] 2019 – cáncer de ovario, [ 50 ] 2020 – cáncer colorrectal, [ 51 ] 2021 – cáncer de hígado, [ 27 ] 2021 – cáncer colorrectal. [ 28 ]

Diagnóstico del cáncer

Dado que todas las formas de cáncer se benefician de los factores de malignidad mediados por TKTL1, como el aumento de la proliferación, el crecimiento independiente del oxígeno, la invasividad/metástasis y la supresión del sistema inmunitario, la detección de la proteína TKTL1 ofrece la oportunidad de detectar cáncer o lesiones premalignas (lesiones precancerosas) mediante una muestra de sangre.

La detección de TKTL1 y otra proteína (DNaseX/Apo10) en las células depuradoras sanguíneas puede utilizarse para detectar el cáncer colorrectal, el cáncer de las vías biliares y el cáncer de páncreas de forma muy eficaz y con mayor precisión que con los métodos de análisis convencionales (marcadores tumorales). [ 52 ]

La detección de TKTL1 y otra proteína (DNaseX/Apo10) en las células depuradoras sanguíneas proporciona una evidencia sensible y específica de la presencia de rabdomiosarcoma y neuroblastoma . [ 53 ]

Otras enfermedades

Actualmente se está investigando su importancia, incluyendo su relación con:

Referencias

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