Receptor tipo Toll 5

El receptor tipo Toll 5 , también conocido como TLR5 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TLR5 . ^[5] Es un miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR). Se sabe que TLR5 reconoce la flagelina bacteriana de las bacterias móviles invasoras. ^[6] Se ha demostrado que está involucrado en la aparición de muchas enfermedades, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal debido a la alta expresión de TLR en las células dendríticas de la lámina propia intestinal. ^{[7] [8]} Estudios recientes también han demostrado que el mal funcionamiento de TLR5 probablemente esté relacionado con la artritis reumatoide, ^{[9] [10]} osteoclastogénesis y pérdida ósea. ^[11] El funcionamiento anormal de TLR5 está relacionado con la aparición de cánceres gástricos , cervicales , endometriales y ováricos . ^{[12] [13]}

La familia TLR desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los diversos TLR muestran diferentes patrones de expresión. TLR5 se expresa tanto en células inmunes como no inmunes. ^{[14] TLR5 reconoce} la flagelina bacteriana , un componente principal de los flagelos bacterianos y un factor de virulencia. La activación de este receptor moviliza el factor nuclear NF-κB y estimula la producción del factor de necrosis tumoral alfa . ^[15]

El TLR5 reconoce la flagelina bacteriana, ^[16] el monómero proteico de los flagelos bacterianos y un factor de virulencia. La flagelina se encuentra en casi todas las bacterias móviles y contiene regiones que están altamente conservadas entre todas las bacterias, lo que facilita el reconocimiento de la flagelina por un receptor codificado en la línea germinal como el TLR5. La activación de este receptor moviliza el factor nuclear NF-κB y estimula la producción del factor de necrosis tumoral alfa . ^[17] Sin embargo, algunos flagelos de Proteobacteria han adquirido mutaciones que impiden su reconocimiento por el TLR5. ^[18]

La cascada de señalización de TLR5 se desencadena comúnmente por la unión del flagelo bacteriano a TLR5 en la superficie celular. La unión del flagelo induce la dimerización de TLR5, que a su vez recluta a MyD88 y Mal/TIRAP. ^{[19] [20] [21]} El reclutamiento de MyD88 conduce a la activación posterior de IRAK4 , IRAK1 , TRAF6 y, finalmente, las quinasas IκB. ^{[22] [23]} La activación de las quinasas IκB contribuye a la localización nuclear de NF-κB (una citoquina proinflamatoria). NF-κB induce muchas expresiones genéticas posteriores, lo que inicia la vía proinflamatoria canónica. Esta interacción TLR5/flagelo da como resultado diferentes respuestas en diferentes tipos de células. En las células epiteliales, la unión del flagelo a TLR5 induce la producción de IL8 . En los monocitos y células dendríticas humanas, esta interacción da como resultado la secreción de citocinas proinflamatorias como el TNF . ^[6]

Un estudio reciente ha identificado a Caveolin-1 como un regulador potencial de la expresión de TLR5. ^[24] En contraste con el nivel disminuido de TLR4 en células senescentes, la expresión de TLR5 se mantiene relativamente estable durante el proceso de envejecimiento, lo que se correlaciona con el alto nivel de Caveolin-1 en las células envejecidas. Los datos de ratones knock out de Caveolin-1 demostraron que la expresión de TLR5 disminuye significativamente en ausencia de la expresión de Caveolin-1 en las células envejecidas. ^[24] Se plantea la hipótesis de que Caveolin-1 interactúa directamente con TLR5 para estabilizarlo y, por lo tanto, aumenta el nivel de TLR5.

El TLR5 puede desempeñar un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), ya que la expresión de TLR5 en las células epiteliales intestinales (CEI) es importante para mantener la composición de la microbiota intestinal. ^[25] Además, los ratones deficientes en TLR5 desarrollan colitis espontánea ^[26] y síndrome metabólico que se asocian con una microbiota intestinal alterada. ^[27] Se han encontrado niveles estadísticamente significativamente más bajos de expresión de TLR5 en pacientes que presentan colitis ulcerosa (CU) moderada a grave. En estos pacientes, se encontraron niveles más bajos de ARNm de TLR5 junto con una inmunorreactividad disminuida de TLR5 en la mucosa inflamada de pacientes con CU. ^[7]

La inflamación induce la pérdida ósea y la osteoclastogénesis en enfermedades infecciosas y autoinmunes. ^[11] Un estudio reciente ha identificado a TLR5 como un nuevo mediador en el proceso de pérdida ósea y osteoclastogénesis inducidas por la inflamación. La flagelina , que es un ligando activador de TLR5, está presente en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide . La activación de TLR5 en estos pacientes conduce a la activación posterior del ligando activador del receptor de NF-κB (RANKL). La activación de RANKL conduce a una mayor expresión de genes osteoclásticos. La activación de estos genes da como resultado una formación robusta de osteoclastos y pérdida ósea. ^[11] Este proceso está ausente en el modelo de ratones knock out de TLR5. ^[11]

Se sabe que la inflamación crónica en el tracto gastrointestinal aumenta el riesgo de cáncer gástrico, siendo H. pylori una de las fuentes más comunes de infección. ^[12] TLR5 es un factor esencial en la inducción de la respuesta inflamatoria a la infección por H. pylori . Durante la infección, la expresión y la ligación de TLR5 y TLR2 son necesarias para la activación de citocinas proinflamatorias como NF-κB . ^[28] Sin embargo, la interacción de TLR5 con H. pylori solo induce una activación débil de TLR5. La respuesta inflamatoria inducida por TLR5 durante H. pylori también se considera posiblemente independiente de la flagelina . Esto sugiere que un factor desconocido de H. pylori es responsable de esta respuesta ^[12] Además de la inducción de la inflamación, también se ha demostrado que TLR5 mejora la proliferación de células de cáncer gástrico a través de una vía dependiente de ERK . ^[29] Esto está respaldado por el aumento del nivel de expresión de TLR5 de la mucosa gástrica normal a las células de cáncer gástrico. ^[30]

Se sugiere que TLR5 posiblemente esté involucrado en la inflamación inducida por VPH y la posterior formación de neoplasia cervical. ^[13] TLR5 generalmente está ausente en el epitelio escamoso cervical normal. Sin embargo, se ha detectado un nivel gradualmente aumentado de expresión de TLR5 en neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de bajo grado, CIN de alto grado y cáncer cervical invasivo . ^[31] Sin embargo, no se conoce el mecanismo exacto de interacción entre TLR5 y VPH.

Se ha informado que la expresión de TLR5 se detecta tanto en el epitelio ovárico como en las líneas celulares de cáncer de ovario , pero no en el estroma ovárico, lo que sugiere un posible papel de TLR5 en la aparición de cáncer de ovario inducido por inflamación. ^[32]

• Receptor Toll-Like+5 en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.