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receptor Fas

El receptor Fas , también conocido como Fas , FasR , antígeno de apoptosis 1 ( APO-1 o APT ), clúster de diferenciación 95 ( CD95 ) o miembro 6 de la superfamilia del receptor d...

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El receptor Fas , también conocido como Fas , FasR , antígeno de apoptosis 1 ( APO-1 o APT ), clúster de diferenciación 95 ( CD95 ) o miembro 6 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF6 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FAS . [ 5 ] [ 6 ] Fas se identificó por primera vez utilizando un anticuerpo monoclonal generado mediante la inmunización de ratones con la línea celular FS-7. Por lo tanto, el nombre Fas deriva de F S-7, un antígeno de superficie asociado . [ 7 ]

El receptor Fas es un receptor de muerte en la superficie celular que induce la muerte celular programada ( apoptosis ) al unirse a su ligando, el ligando Fas (FasL). Es una de las dos vías de apoptosis, siendo la otra la vía mitocondrial . [ 8 ]

Gene

El gen del receptor FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. El gen se ubica en la cadena positiva ( cadena de Watson ) y tiene una longitud de 25 255 bases, organizadas en nueve exones que codifican proteínas . Secuencias similares relacionadas evolutivamente ( ortólogos ) [ 9 ] se encuentran en la mayoría de los mamíferos .

Proteína

Informes previos han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1. Muchas de las otras isoformas son haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la forma unida a la membrana inductora de apoptosis y la forma soluble, son productos normales cuya producción mediante empalme alternativo está regulada por la proteína de unión a ARN citotóxica TIA1 . [ 10 ]

La proteína Fas madura tiene 319 aminoácidos, un peso molecular predicho de 48 kilodaltons y se divide en tres dominios: un dominio extracelular , un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio extracelular tiene 157 aminoácidos y es rico en residuos de cisteína . Los dominios transmembrana y citoplasmático tienen 17 y 145 aminoácidos, respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican la región extracelular. El exón 6 codifica la región transmembrana. Los exones 7 a 9 codifican la región intracelular.

Función

Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) tras la unión del ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la oligomerización de Fas. Estudios recientes que sugerían la trimerización de Fas no pudieron validarse. Otros modelos sugirieron la oligomerización de hasta 5-7 moléculas de Fas en el DISC. [ 11 ] Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo agonista de Fas, aunque algunas evidencias sugieren que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es fiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas ingeniosas de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.

Tras la agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosomal celular . Esto permite que la molécula adaptadora FADD se una al dominio de muerte de Fas mediante su propio dominio de muerte. [ 12 ]

FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, [ 13 ] que facilita la unión al DED de la enzima convertidora de interleucina-1 beta similar a FADD (FLICE), más comúnmente conocida como caspasa-8 . FLICE puede entonces autoactivarse mediante la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, dos de las cuales forman la enzima heterotetrámera activa. La caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que finalmente conduce a la degradación del ADN, la formación de vesículas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis.

Recientemente, también se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral, ya que durante la progresión del tumor, con frecuencia se encuentra regulado a la baja o las células se vuelven resistentes a la apoptosis. Las células cancerosas en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis mediada por Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esta actividad es estimulada por el ligando Fas producido por el cáncer para un crecimiento óptimo. [ 14 ]

Aunque se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral en los modelos de ratón mencionados anteriormente, el análisis de la base de datos de genómica del cáncer humano reveló que FAS no está significativamente amplificado focalmente en un conjunto de datos de 3131 tumores (FAS no es un oncogén ), pero está significativamente eliminado focalmente en todo el conjunto de datos de estos 3131 tumores, [ 15 ] lo que sugiere que FAS funciona como un supresor tumoral en humanos.

En células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptosis de células cancerosas a través del receptor Fas. En modelos de ratón de carcinoma de colon inducido por AOM-DSS y sarcoma inducido por MCA, se ha demostrado que Fas actúa como un supresor tumoral. [ 16 ] Además, el receptor Fas también media la citotoxicidad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de tumores. [ 17 ] Además de la citotoxicidad antitumoral de los CTL bien descrita en el objetivo, a Fas se le ha atribuido una función distinta: la inducción de la muerte de células tumorales espectadoras incluso entre células que no expresan el antígeno cognado (espectadoras). La muerte de células espectadoras mediada por CTL fue descrita por el Laboratorio Fleischer en 1986 [ 18 ] y posteriormente atribuida a la lisis mediada por fas in vitro por el Instituto de Investigación Austin, Laboratorio de Citotoxicidad Celular. [ 19 ] Más recientemente, el Programa de Inmunoterapia para Linfomas de la Escuela de Medicina Mount Sinai demostró in vivo la eliminación de células tumorales vecinas mediada por Fas utilizando células T y células CAR-T , [ 20 ] similar a trabajos adicionales in vitro utilizando anticuerpos biespecíficos realizados en Amgen . [ 21 ]

Función en la apoptosis

Algunos informes sugieren que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos celulares mediante el ensamblaje del complejo DISC y la posterior activación de la caspasa-8. Estas células se denominan células de tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL) para proteger contra la apoptosis mediada por Fas. Entre las células de tipo 1 caracterizadas se incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas ellas linajes de linfocitos, excepto la última, que es un linaje de adenocarcinoma de colon. Sin embargo, existen evidencias de interacción entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señalización de Fas.

En la mayoría de los tipos celulares, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína Bid, que contiene solo el dominio BH3 y es proapoptótica, en su forma truncada, tBid. Los miembros de la familia Bcl-2 que contienen solo el dominio BH3 interactúan exclusivamente con los miembros antiapoptóticos de la familia ( Bcl-2 , Bcl-xL ), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de proteínas proapoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO, un antagonista de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP).

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor Fas interactúa con:

Referencias

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