TPM2

La β-tropomiosina , también conocida como cadena beta de tropomiosina, es una proteína que en humanos está codificada por el gen TPM2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La β-tropomiosina es un dímero de hélice enrollada específico del músculo estriado que funciona para estabilizar los filamentos de actina y regular la contracción muscular .

La β-tropomiosina tiene un peso molecular aproximado de 32 kDa (284 aminoácidos), pero existen múltiples variantes de empalme. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} La tropomiosina es un homodímero o heterodímero proteico flexible compuesto por dos cadenas alfa-helicoidales , que adoptan una conformación de hélice enrollada curvada para envolver las siete moléculas de actina en una unidad funcional del músculo. Se polimeriza extremo con extremo a lo largo de los dos surcos de los filamentos de actina y proporciona estabilidad a los filamentos. ^{[ 11 ]} Los dímeros de tropomiosina están compuestos por diversas combinaciones de isoformas de tropomiosina; los músculos estriados humanos expresan proteínas de los genes TPM1 (α-tropomiosina), TPM2 (β-tropomiosina) y TPM3 (γ-tropomiosina), siendo la α-tropomiosina la isoforma predominante en el músculo estriado. El músculo esquelético rápido y el músculo cardíaco contienen más homodímeros αα, y el músculo esquelético lento contiene más homodímeros ββ. ^{[ 12 ]} En el músculo cardíaco humano , la proporción de α-tropomiosina a β-tropomiosina es aproximadamente de 5:1. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Se ha demostrado que diferentes combinaciones de isoformas de tropomiosina se unen a la troponina T con diferentes afinidades, lo que demuestra que las combinaciones de isoformas se utilizan para impartir un impacto funcional específico. ^{[ 12 ]}

La β-tropomiosina funciona en asociación con la α-tropomiosina y el complejo de troponina —compuesto por troponina I , troponina C y troponina T— para modular la interacción entre actina y miosina . En la diástole , el complejo tropomiosina- troponina inhibe esta interacción, y durante la sístole , el aumento del calcio intracelular proveniente del retículo sarcoplásmico se une a la troponina C e induce un cambio conformacional en el complejo troponina -tropomiosina que desinhibe la ATPasa de actomiosina y permite la contracción . ^{[ 12 ]}

Estudios que emplean transgénesis han proporcionado información funcional específica sobre la función de la isoforma β-tropomiosina. Un estudio que sobreexpresó β-tropomiosina en el músculo cardíaco adulto provocó un aumento de 34 veces en la expresión de β-tropomiosina, lo que resultó en la formación preferencial del heterodímero αβ-tropomiosina. Los corazones transgénicos mostraron un retraso significativo en el tiempo de relajación , así como una disminución en la velocidad máxima de relajación del ventrículo izquierdo . ^{[ 12 ]} Una sobreexpresión más agresiva de β-tropomiosina (a más del 75 % de la tropomiosina total) en el corazón causa la muerte de ratones de 10 a 14 días de edad, junto con anomalías cardíacas, lo que sugiere que la distribución normal de las isoformas de tropomiosina es fundamental para la función cardíaca normal. ^{[ 15 ]}

En un modelo de enfermedad de hipertrofia cardíaca , se demostró que la β-tropomiosina se reexpresaba dentro de los dos días posteriores a la inducción de sobrecarga de presión. ^{[ 16 ]}

Estudios realizados en ratones que expresan un 98 % de α-tropomiosina han demostrado que esta puede fosforilarse en la serina -283, a un aminoácido del extremo C-terminal . La β-tropomiosina también presenta un residuo de serina en la posición 283, ^{[ 17 ]} por lo que es probable que también se fosforile . Estudios con ratones transgénicos, en los que el sitio de fosforilación de la α-tropomiosina se muta a alanina, han demostrado que la fosforilación puede modular la polimerización de la tropomiosina, las interacciones cabeza-cola entre moléculas de tropomiosina adyacentes, la cooperatividad, la actividad ATPasa de la miosina y la respuesta cardíaca al estrés. ^{[ 18 ]}

Se demostró una disminución de la β-tropomiosina en pacientes con insuficiencia cardíaca , ya que los ventrículos con insuficiencia expresaban únicamente α-tropomiosina . ^{[ 19 ]}

Se han identificado mutaciones heterocigotas en TPM2 en pacientes con miopatía congénita en cápsula, un trastorno raro definido por estructuras en forma de cápsula en la periferia de las fibras musculares. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

Las mutaciones en TPM2 también se han asociado con la miopatía nemalínica , un trastorno raro caracterizado por debilidad muscular y cuerpos nemalínicos, ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

así como artrogriposis distal . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

La debilidad muscular observada en estos pacientes puede deberse a un cambio en la afinidad de la TPM2 mutada por la actina o a una disminución de la activación de la contractilidad inducida por calcio . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} Además, los estudios revelaron alteraciones en las tasas de unión y desprendimiento de puentes cruzados, ^{[ 32 ]} así como cambios en las tasas de ATPasa. ^{[ 30 ] [ 33 ]}

Se ha demostrado que TPM2 interactúa con:

• RRAD , ^{[ 34 ]}
• PDLIM7 , ^{[ 35 ]}
• TNNT3 y
• TPM1 . ^{[ 36 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre miopatía nemalínica