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tirosilproteína sulfotransferasa

Un modelo para un mecanismo propuesto de ping-pong de dos sitios para la sulfatación de tirosina Un modelo para un mecanismo de desplazamiento en línea tipo SN2 propuesto para l...

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Un modelo para un mecanismo propuesto de ping-pong de dos sitios para la sulfatación de tirosina
Un modelo para un mecanismo de desplazamiento en línea tipo SN2 propuesto para la sulfatación de tirosina.

La tirosilproteína sulfotransferasa es una enzima que cataliza la sulfatación de la tirosina . [ 1 ]

Función

La tirosilproteína sulfotransferasa es la enzima que cataliza la reacción de sulfatación de las tirosinas proteicas, una modificación postraduccional de las proteínas. Utiliza 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) como donador de sulfonato y se une a proteínas con residuos de tirosina diana para finalmente formar el grupo éster O-sulfato de tirosina y el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfato (PAP) desulfonado. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

La TPST y la sulfatación de tirosina están involucradas en una gran cantidad de procesos biológicos y fisiológicos. Se ha encontrado que la sulfatación de tirosina es una parte importante del proceso inflamatorio, el movimiento de leucocitos y la citosis, la entrada viral de células y otras interacciones célula-célula y proteína-proteína. [ 2 ] [ 3 ] La selección de residuos de tirosina específicos requiere un residuo de tirosina generalmente accesible y residuos ácidos dentro de +5 o -5 residuos de la tirosina diana. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El ligando de glicoproteína P-selectina-1 (PSGL-1) ha sido ampliamente estudiado como sustrato para TPST y la importancia de la sulfatación en PSGL-1 y su capacidad de unirse a su receptor. [ 5 ] Otro sustrato para TPST, el receptor de quimiocina CC 5 ( CCR5 ), ha generado interés debido a su papel como proteína diana para la entrada viral del VIH en las células. La importancia de la sulfatación de CCR5 para la invasión del VIH ha llevado a la investigación sobre TPST y CCR5, incluyendo una caracterización del patrón de sulfatación de CCR5. [ 6 ] Más allá de estas dos proteínas, otros sustratos proteicos notables incluyen la colecistoquinina (CCK), el factor V y el factor VIII , la gastrina , la enzima de sanguijuela hirudina , el fibrinógeno , el componente 4 del complemento , el receptor de la hormona foliculoestimulante (FSHR) y otros receptores acoplados a quimiocinas y proteínas G. [ 2 ] [ 3 ] Una lista completa y actualizada se puede encontrar en UniProtKB .

Caracterización y propiedades

La tirosilproteína sulfotransferasa (TPST) es una proteína transmembrana de tipo II . [ 7 ] Consta de una región citosólica corta que contiene el extremo N-terminal de la proteína, una única región transmembrana de aproximadamente 17 aminoácidos de longitud, una pequeña región de tallo de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud y una región catalítica más grande que se encuentra en el lado luminal de la membrana. [ 2 ] [ 4 ] Se localiza en el aparato de Golgi , específicamente en la región trans -Golgi, y actúa casi exclusivamente sobre proteínas de la membrana secretora y plasmática. [ 8 ] La TPST tiene un tamaño de aproximadamente 50-54 kD y tiene dos isoformas confirmadas en mamíferos, TPST-1 y TPST-2, que tienen 370 y 377 residuos de longitud, respectivamente. [ 7 ] [ 9 ] Ambas son bastante similares con una identidad de aminoácidos de aproximadamente el 63%, pero muestran especificidades de sustrato proteico ligeramente diferentes. [ 2 ] [ 4 ]

La TPST es una enzima prevalente, presente en muchos eucariotas multicelulares, incluidos mamíferos, la mayoría de los vertebrados y varias especies de invertebrados, como Drosophila melanogaster . [ 2 ] [ 3 ] [ 10 ] Su importancia se evidencia aún más por el hecho de que hasta el 1 % de todos los residuos de tirosina secretados y de membrana se encuentran sulfatados. [ 6 ] [ 11 ]

Mecanismo

En los últimos dos años, utilizando la estructura cristalizada de la región catalítica de TPST-2 y diferentes experimentos, otros métodos que emplean espectrometría de masas han permitido proponer dos mecanismos distintos.

Mecanismo de ping-pong de dos sitios

Se ha propuesto un mecanismo de ping-pong de dos sitios para la TPST y la sulfatación de tirosina. El PAPS entra en un sitio de la TPST y el grupo sulfonato se transfiere a un residuo de histidina en la enzima, liberándose el PAP. Luego, la proteína diana y la tirosina se unen a la TPST y la histidina transfiere el grupo sulfonato a la tirosina diana. [ 11 ]

Mecanismo de desplazamiento en línea similar al SN2

Basándose en la estructura cristalina de TPST-2 con el complemento C4 y PAP, se ha propuesto un mecanismo de desplazamiento en línea similar al SN2 . En este mecanismo, tanto PAPS como la tirosina diana se unen al mismo sitio activo de la enzima y se orientan de tal manera que un residuo de ácido glutámico actúa como base catalítica sobre el grupo hidroxilo de la tirosina, un residuo de arginina actúa como ácido catalítico, y los residuos de serina y lisina se utilizan para estabilizar el intermedio similar al SN2. El hidroxilo desprotonado atacaría el grupo sulfonato, desplazando así el grupo fosfato y liberando PAP junto con el residuo de sulfotirosina. [ 4 ]

Ejemplos

Los genes humanos que codifican las enzimas sulfotransferasas de tirosina de proteínas incluyen:

Véase también

Referencias

  1. ↑ Lee RW, Huttner WB (septiembre de 1983). "Proteínas sulfatadas en tirosina-O de células de feocromocitoma PC12 y su sulfatación por una tirosilproteína sulfotransferasa" . J. Biol. Chem . 258 (18): 11326–34 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)44421-8 . PMID 6577005 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Stone MJ, Chuang S, Hou X, Shoham M, Zhu JZ (junio de 2009). "Sulfatación de tirosina: una modificación postraduccional cada vez más reconocida de las proteínas secretadas". New Biotechnology . 25 (5): 299– 317. doi : 10.1016/j.nbt.2009.03.011 . PMID 19658209 . 
  3. 1 2 3 4 5 Niehrs C, Beisswanger R, Huttner WB (junio de 1994). "Sulfatación de tirosina de proteínas, 1993: una actualización". Interacciones químico-biológicas . 92 ( 1–3 ): 257–71 . Bibcode : 1994CBI....92..257N . doi : 10.1016/0009-2797(94)90068-x . PMID 8033259 . 
  4. 1 2 3 4 5 Teramoto T, Fujikawa Y, Kawaguchi Y, Kurogi K, Soejima M, Adachi R, Nakanishi Y, Mishiro-Sato E, Liu MC, Sakakibara Y, Suiko M, Kimura M, Kakuta Y (2013). "La estructura cristalina de la tirosilproteína sulfotransferasa-2 humana revela el mecanismo de la reacción de sulfatación de la tirosina de la proteína" . Nature Communications . 4 1572. Bibcode : 2013NatCo...4.1572T . doi : 10.1038/ncomms2593 . PMC 3601584. PMID 23481380 .  
  5. ↑ Kehoe JW, Bertozzi CR (marzo de 2000). "Sulfatación de tirosina: un modulador de las interacciones proteína-proteína extracelulares" . Química y Biología . 7 (3): R57-61. doi : 10.1016/s1074-5521(00)00093-4 . PMID 10712936 . 
  6. 1 2 Seibert C, Cadene M, Sanfiz A, Chait BT, Sakmar TP (20 de agosto de 2002). "La sulfatación de tirosina del péptido N-terminal de CCR5 por las sulfotransferasas de tirosilproteína 1 y 2 sigue un patrón discreto y una secuencia temporal" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (17): 11031– 6. Bibcode : 2002PNAS...9911031S . doi : 10.1073/pnas.172380899 . PMC 123205. PMID 12169668 .  
  7. 1 2 Ouyang Yb, Lane WS, Moore KL (17 de marzo de 1998). "Sulfotransferasa de tirosilproteína: purificación y clonación molecular de una enzima que cataliza la O-sulfatación de tirosina, una modificación postraduccional común de las proteínas eucariotas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (6): 2896–901 . Bibcode : 1998PNAS...95.2896O . doi : 10.1073/pnas.95.6.2896 . PMC 19666. PMID 9501187 .  
  8. ↑ Lee RW, Huttner WB (septiembre de 1985). "(Glu62, Ala30, Tyr8) n sirve como sustrato de alta afinidad para la tirosilproteína sulfotransferasa: una enzima del Golgi" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (18): 6143–7 . Bibcode : 1985PNAS...82.6143L . doi : 10.1073/pnas.82.18.6143 . PMC 391008. PMID 3862121 .  
  9. ↑ Beisswanger R, Corbeil D, Vannier C, Thiele C, Dohrmann U, Kellner R, Ashman K, Niehrs C, Huttner WB (15 de septiembre de 1998). "Existencia de genes distintos de tirosilproteína sulfotransferasa: caracterización molecular de la tirosilproteína sulfotransferasa-2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (19): 11134– 9. Bibcode : 1998PNAS...9511134B . doi : 10.1073/pnas.95.19.11134 . PMC 21608. PMID 9736702 .  
  10. ↑ Chen BH, Wang CC, Lu LY, Hung KS, Yang YS (febrero de 2013). "Ensayo de fluorescencia para la sulfatación postraduccional de tirosina de proteínas". Analytical and Bioanalytical Chemistry . 405 (4): 1425– 9. doi : 10.1007/s00216-012-6540-3 . PMID 23161068. S2CID 206911254 .  
  11. 1 2 Danan LM, Yu Z, Ludden PJ, Jia W, Moore KL, Leary JA (septiembre de 2010). "Mecanismo catalítico de la tirosilproteína sulfotransferasa-2 humana residente en el aparato de Golgi: un enfoque de espectrometría de masas" . Journal of the American Society for Mass Spectrometry . 21 (9): 1633– 42. Bibcode : 2010JASMS..21.1633D . doi : 10.1016 / j.jasms.2010.03.037 . PMC 3088362. PMID 20462768 .