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TRIP13 es un gen de mamíferos que codifica la proteína 13 que interactúa con el receptor de la tiroides . En la levadura en gemación, el análogo de TRIP13 es PCH2. TRIP13 es un ...

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TRIP13 es un gen de mamíferos que codifica la proteína 13 que interactúa con el receptor de la tiroides . En la levadura en gemación, el análogo de TRIP13 es PCH2. TRIP13 es un miembro de la familia AAA + ATPasa, una familia conocida por las fuerzas mecánicas derivadas de las reacciones de la ATP hidrolasa . Se ha demostrado que el gen TRIP13 interactúa con una variedad de proteínas y está implicado en algunas enfermedades, en particular interactuando con el dominio de unión al ligando de los receptores de la hormona tiroidea , y puede desempeñar un papel en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana. Sin embargo, evidencia reciente implica a TRIP13 en varias fases del ciclo celular, incluyendo la meiosis G2/Profase y durante el punto de control del ensamblaje del huso (SAC). La evidencia muestra que la regulación ocurre a través de los dominios HORMA, incluyendo Hop1, Rev7 y Mad2. [ 5 ] Cabe destacar que se ha demostrado que la participación de Mad2 en el SAC se ve afectada por TRIP13. [ 6 ] Debido al papel de TRIP13 en la detención y progresión del ciclo celular, podría representar una oportunidad como candidato terapéutico para el cáncer. [ 7 ]

Estructura

Como ATPasa AAA+, TRIP13 (y su análogo PCH2) forma homohexámeros e interactúa con ATP como fuente de energía. Con respecto a Hop1, PCH2 se une a Hop1 y lo modifica estructuralmente, desplazándolo del ADN. [ 8 ] TRIP13/PCH2 interactúa con ATP como una hidrolasa, hidrolizando fosfatos para obtener energía para cambios conformacionales que pueden inducir fuerza mecánica sobre su sustrato, Hop1 en el caso anterior. [ 9 ] Se cree que TRIP14/PCH2 tiene un único dominio ATPasa AAA+. [ 5 ] TRIP13/PCH2 también funciona como una proteína del cinetocoro que interactúa con la proteína de silenciamiento p31-Comet. [ 10 ]

Función en la meiosis G2/profase

La meiosis en las células de mamíferos tiene una serie de puntos de control y pasos que deben estar debidamente regulados. TRIP13/PCH2 también se ha visto implicado en estos procesos en la levadura de gemación, particularmente en la etapa G2/profase de la meiosis. [ 11 ] Las roturas de doble cadena durante la meiosis son una parte clave de esta fase y se ven afectadas por TRIP13. La recombinación homóloga que ocurre después de estas roturas requiere un complejo proteico para influir y estructurar el apareamiento cromosómico apropiado.

En un artículo de San-Segundo et al., se demostró que los ensayos de localización y las mutaciones inducidas en PCH2 en la levadura en gemación son necesarios para que el punto de control meiótico impida la segregación cromosómica cuando la recombinación o la sinapsis cromosómica son defectuosas. [ 11 ] También se demostró que TRIP13, el análogo de PCH2, es necesario para la formación del complejo sinaptonémico , el complejo que estructura los emparejamientos cromosómicos. Sin TRIP13, los meiocitos tenían horquillas sinápticas pericéntricas, menos entrecruzamientos y una distribución alterada del quiasma (el punto de contacto entre cromosomas homólogos. [ 12 ] Para esta formación del complejo sinaptonémico (CS), los HORMAD meióticos deben ser eliminados. Por ejemplo, se encontró que PCH2 es necesario para eliminar Hop1 de los cromosomas durante la formación del CS. [ 13 ] Otros HORMAD, como HORMAD1 y HORMAD2, también se agotan de los pares cromosómicos con la ayuda de TRIP13 en células de ratones. [ 14 ] La investigación muestra un papel robusto y variado de TRIP13/PCH2 para eliminar varias proteínas para la formación del CS, permitiendo así que la meiosis continúe. Se necesita más evidencia mecanicista para aclarar otras proteínas afectadas por TRIP13 en la meiosis G2/Profase, y dilucidar la amplia capacidad de afectar a multitud de proteínas.

Función en el punto de control del ensamblaje del husillo

Al igual que su papel en la meiosis, TRIP13/PCH2 también está implicado en la mitosis , particularmente en la transición de metafase a anafase y el punto de control del ensamblaje del huso (SAC). Su función también tiene impactos en el complejo promotor de la anafase (APC). [ 5 ] Para continuar de la metafase a la anafase, la célula debe asegurar que los cromosomas estén biorientados y estructurados correctamente para una separación correcta y sin errores de las cromátidas hermanas . Este proceso requiere muchas proteínas para asegurar una sincronización dinámica y una respuesta consistente. Para que haya progresión, el APC debe activarse, que al activarse degrada asegurando. El APC es activado por CDC20 , una proteína que es silenciada por el complejo del punto de control mitótico (MCC). De interés en relación con TRIP13 es Mad2, que tiene dos formas (O-Mad2 abierto y C-Mad2 cerrado) [ 5 ] (2). Cuando los cinetocoros no están unidos, O-Mad2 se convierte en C-Mad2, que luego puede unirse a CDC20 y, esencialmente, secuestrarlo, impidiendo la progresión mitótica. [ 15 ]

La progresión requiere el desensamblaje del MCC, que se ha descubierto que está mediado por p31-Comet. [ 7 ] Se cree que esto ocurre en parte por mimetismo estructural, donde p31-Comet es estructuralmente similar a C-Mad2. [ 16 ] Sin embargo, este proceso requiere ATP, que es donde entra en juego TRIP13/PCH2. La evidencia muestra que TRIP13/PCH2 usa p31-Comet como proteína adaptadora para convertir C-Mad2 en O-Mad2. [ 17 ] Sin embargo, la conexión entre TRIP13/PCH2 y el SAC es más matizada. Experimentos en células HeLa y HCT116 humanas muestran que ni p31-Comet ni TRIP13 eran particularmente necesarios para una mitosis sin perturbaciones, y que la depleción de P31-Comet solo afectó ligeramente la inactivación de Mad2. Además, la investigación muestra que sin TRIP13, Mad2 existe exclusivamente en la forma cerrada. Curiosamente, en las células deficientes en TRIP13, el SAC no pudo inactivarse y presentó una mitosis relativamente corta. Esto sugiere la posibilidad de que la activación del SAC y la formación del MCC requieran no solo C-Mad2, sino también la conversión de C-Mad2 a O-Mad2. [ 6 ]

Implicaciones en el cáncer

Dado el papel de TRIP13/PCH2 en la correcta biorientación de los cromosomas durante la mitosis, no sorprende que esté relacionado con varios tipos de cáncer. En un caso, se ha demostrado que la sobreexpresión de TRIP13 afecta la resistencia al tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [ 18 ] Además, la sobreexpresión de TRIP13 y Mad2 se correlacionan conjuntamente en el cáncer. En relación con los retrasos mitóticos asociados a la sobreexpresión de Mad2, la sobreexpresión de TRIP13 redujo y la reducción de TRIP13 aumentó el retraso mitótico que produce la sobreexpresión de Mad2. Asimismo, la sobreexpresión de Mad2 y la disminución de TRIP13 inhibieron la proliferación en células y xenoinjertos tumorales, lo que demuestra el valor terapéutico de la reducción de TRIP13. [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000071539 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000021569 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 Vader G (septiembre de 2015). "Pch2(TRIP13): control de la división celular mediante la regulación de los dominios HORMA". Chromosoma . 124 (3): 333– 9. doi : 10.1007/s00412-015-0516-y . PMID 25895724 . S2CID 18301840 .  
  6. 1 2 Ma HT, Poon RY (febrero de 2016). "TRIP13 regula tanto la activación como la inactivación del punto de control del ensamblaje del huso" . Cell Reports . 14 (5): 1086– 1099. doi : 10.1016/j.celrep.2016.01.001 . PMID 26832417 . 
  7. 1 2 3 Marks DH, Thomas R, Chin Y, Shah R, Khoo C, Benezra R (mayo de 2017). " La sobreexpresión de Mad2 revela un papel crítico de TRIP13 en la salida de la mitosis" . Cell Reports . 19 (9): 1832– 1845. doi : 10.1016/j.celrep.2017.05.021 . PMC 5526606. PMID 28564602 .  
  8. ↑ Chen C, Jomaa A, Ortega J, Alani EE (enero de 2014). "Pch2 es una ATPasa de anillo hexamérico que remodela la proteína del eje cromosómico Hop1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (1): E44–53. Bibcode : 2014PNAS..111E..44C . doi : 10.1073/pnas.1310755111 . PMC 3890899. PMID 24367111 .  
  9. ↑ Yedidi RS, Wendler P, Enenkel C (2017). "AAA-ATPasas en la degradación de proteínas" . Frontiers in Molecular Biosciences . 4 : 42. doi : 10.3389/fmolb.2017.00042 . PMC 5476697. PMID 28676851 .  
  10. ↑ Tipton AR, Wang K, Oladimeji P, Sufi S, Gu Z, Liu ST (junio de 2012). "Identificación de nuevos reguladores de la mitosis mediante minería de datos con proteínas del centrómero/cinetocoro humano como consultas de grupo" . BMC Cell Biology . 13 (1): 15. doi : 10.1186/1471-2121-13-15 . PMC 3419070. PMID 22712476 .  
  11. 1 2 San-Segundo PA, Roeder GS (abril de 1999). "Pch2 vincula el silenciamiento de la cromatina con el control del punto de control meiótico" . Cell . 97 ( 3): 313–24 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80741-2 . PMID 10319812. S2CID 16002216 .  
  12. ↑ Roig I, Dowdle JA, Toth A, de Rooij DG, Jasin M, Keeney S (agosto de 2010). " El gen TRIP13/PCH2 del ratón es necesario para la recombinación y la estructura cromosómica normal de orden superior durante la meiosis" . PLOS Genetics . 6 (8) e1001062. doi : 10.1371/journal.pgen.1001062 . PMC 2920839. PMID 20711356 .  
  13. ↑ Rosenberg SC, Corbett KD (noviembre de 2015). "Los roles multifacéticos del dominio HORMA en la señalización celular" . The Journal of Cell Biology . 211 (4): 745– 55. doi : 10.1083/jcb.201509076 . PMC 4657174. PMID 26598612 .  
  14. ↑ Wojtasz L, Daniel K, Roig I, Bolcun-Filas E, Xu H, Boonsanay V, Eckmann CR, Cooke HJ, Jasin M, Keeney S, McKay MJ, Toth A (octubre de 2009). "Las proteínas HORMAD1 y HORMAD2 del ratón, dos proteínas cromosómicas meióticas conservadas, se agotan en los ejes cromosómicos sinapsados ​​con la ayuda de la AAA-ATPasa TRIP13" . PLOS Genetics . 5 (10) e1000702. doi : 10.1371/journal.pgen.1000702 . PMC 2758600. PMID 19851446 .  
  15. ↑ Mapelli M, Massimiliano L, Santaguida S, Musacchio A (noviembre de 2007). "El dímero conformacional de Mad2: estructura e implicaciones para el punto de control del ensamblaje del huso" ( PDF) . Cell . 131 (4): 730–43 . doi : 10.1016/j.cell.2007.08.049 . hdl : 2434/65744 . PMID 18022367. S2CID 17345925 .  
  16. ↑ Yang M, Li B, Tomchick DR, Machius M, Rizo J, Yu H, Luo X (noviembre de 2007). "p31comet bloquea la activación de Mad2 a través de mimetismo estructural" . Cell . 131 ( 4): 744– 55. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.048 . PMC 2144745. PMID 18022368 .  
  17. ↑ Ye Q, Rosenberg SC, Moeller A, Speir JA, Su TY, Corbett KD (abril de 2015). " TRIP13 es una ATPasa AAA+ remodeladora de proteínas que cataliza el cambio de conformación de MAD2" . eLife . 4. doi : 10.7554 /eLife.07367 . PMC 4439613. PMID 25918846 .  
  18. ↑ Banerjee R, Russo N, Liu M, Basrur V, Bellile E, Palanisamy N, Scanlon CS, van Tubergen E, Inglehart RC, Metwally T, Mani RS, Yocum A, Nyati MK, Castilho RM, Varambally S, Chinnaiyan AM, D'Silva NJ (julio de 2014). "TRIP13 promueve la unión de extremos no homólogos propensa a errores e induce quimiorresistencia en el cáncer de cabeza y cuello" . Nature Communications . 5 : 4527. Bibcode : 2014NatCo...5.4527B . doi : 10.1038/ncomms5527 . PMC 4130352. PMID 25078033 .  

Lecturas adicionales

  • Schepens J, Cuppen E, Wieringa B, Hendriks W (junio de 1997). "El motivo PDZ de la óxido nítrico sintasa neuronal se une a secuencias carboxiterminales -G(D,E)XV*". FEBS Letters . 409 (1): 53– 6. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00481-X . hdl : 2066/25057 . PMID 9199503. S2CID 10689450 .  
  • Yasugi T, Vidal M, Sakai H, Howley PM, Benson JD (agosto de 1997). "Dos clases de mutantes E1 del virus del papiloma humano tipo 16 sugieren restricciones conformacionales pleiotrópicas que afectan la multimerización de E1, la interacción de E2 y la interacción con proteínas celulares" . Journal of Virology . 71 (8): 5942– 51. doi : 10.1128/JVI.71.8.5942-5951.1997 . PMC 191850. PMID 9223484 .  
  • Suzuki H, Fukunishi Y, Kagawa I, Saito R, Oda H, Endo T, Kondo S, Bono H, Okazaki Y, Hayashizaki Y (octubre de 2001). "Panel de interacción proteína-proteína utilizando cDNAs de longitud completa de ratón" . Genome Research . 11 (10): 1758– 65. doi : 10.1101/gr.180101 . PMC 311163. PMID 11591653 .  
  • Kim HJ, Chong KH, Kang SW, Lee JR, Kim JY, Hahn MJ, Kim TJ (septiembre de 2004). "Identificación de la ciclofilina A como una proteína de unión a CD99 mediante cribado de doble híbrido en levadura". Immunology Letters . 95 (2): 155– 9. doi : 10.1016/j.imlet.2004.07.001 . PMID 15388255 . 
  • Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, Zhang H, Zha XM, Polakiewicz RD, Comb MJ (enero de 2005). "Perfil de inmunoafinidad de la fosforilación de tirosina en células cancerosas". Nature Biotechnology . 23 (1): 94– 101. doi : 10.1038/nbt1046 . PMID 15592455. S2CID 7200157 .