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Receptor de la hormona tiroidea

El receptor de la hormona tiroidea ( TR ) [ 1 ] es un tipo de receptor nuclear que se activa al unirse a la hormona tiroidea . [ 2 ] Los TR actúan como factores de transcripción...

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El receptor de la hormona tiroidea ( TR ) [ 1 ] es un tipo de receptor nuclear que se activa al unirse a la hormona tiroidea . [ 2 ] Los TR actúan como factores de transcripción , afectando en última instancia la regulación de la transcripción y traducción génica . Estos receptores también tienen efectos no genómicos que conducen a la activación de segundos mensajeros y la correspondiente respuesta celular. [ 3 ]

Estructura

Hay cuatro dominios que están presentes en todos los TR. [ 4 ] Dos de ellos, el dominio de unión al ADN (DBD) y el dominio bisagra, están involucrados en la capacidad del receptor para unirse a los elementos de respuesta hormonal (HRE). Los TR también tienen un dominio de unión al ligando (LBD) que les permite unirse a la hormona tiroidea con alta afinidad. El cuarto dominio es un dominio de transactivación que permite al receptor unirse a otros factores de transcripción .

Función

Los receptores de la hormona tiroidea desempeñan funciones críticas en la regulación del metabolismo , la frecuencia cardíaca y el desarrollo de los organismos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Estos receptores suelen estar asociados a los receptores de retinoides X (RXR), formando heterodímeros. En su forma inactiva, el TR inhibe la transcripción génica al unirse a correpresores. Esto añade un nivel adicional de regulación a un proceso ya de por sí estrictamente regulado. Al activarse, estos receptores se asocian a otros activadores e inician la transcripción génica. Los TR también participan en la viabilidad celular y se cree que tienen otros efectos no genómicos que actualmente se están investigando. [ 3 ]

Mecanismo de acción

La hormona tiroidea se transporta al interior de la célula mediante un transportador. Una vez dentro, la hormona puede tener efectos genómicos o no genómicos. [ 3 ] La vía de señalización genómica influye directamente en la transcripción y traducción de genes , mientras que la vía no genómica implica cambios celulares más rápidos, algunos de los cuales también regulan la expresión génica mediante señalización más indirecta. [ 8 ]

Vía de señalización genómica

Los receptores de hormona tiroidea regulan la expresión génica uniéndose a elementos de respuesta hormonal (HRE) en el ADN, ya sea como monómeros , heterodímeros con otros receptores nucleares u homodímeros . [ 4 ] La dimerización con diferentes receptores nucleares conduce a la regulación de diferentes genes. El THR interactúa comúnmente con el receptor de retinoides X (RXR), un receptor nuclear de ácido retinoico. [ 9 ] Los heterodímeros TR/RXR son la forma de TR más transcripcionalmente activa. [ 10 ]

receptores del ácido retinoico

Los receptores de ácido retinoico se localizan en el núcleo y suelen formar complejos con receptores de hormonas esteroides para regular la producción de productos génicos esenciales. [ 9 ] Los receptores de ácido retinoico se unen a correpresores en ausencia de su ligando, el ácido retinoico , que se forma a partir del metabolismo de la vitamina A. Los receptores de retinoides X se activan al unirse al ácido 9- cis -retinoico , un isómero específico del ácido retinoico. Otros receptores de ácido retinoico son menos específicos, lo que les permite unirse a isómeros del ácido retinoico con afinidades similares.

Una vez que los RXR se unen al ligando, experimentan cambios conformacionales que reducen su afinidad por los correpresores, lo que les permite atraer coactivadores al sitio de transcripción. Cuando todos los cofactores necesarios están presentes, la presencia de un dominio de unión al ADN permite la unión de los elementos de respuesta, iniciando así la transcripción génica. Debido a su papel en la regulación génica, diversos estudios han demostrado que estos receptores son esenciales para el crecimiento y el desarrollo.

Regulación de los productos del gen TRE

En ausencia de hormona, el TR forma un complejo con proteínas correpresoras como el correpresor del receptor nuclear 1 (N-CoR) y 2 (N-CoR2) . [ 4 ] Mientras estos cofactores están presentes, el TR se une a los HRE en un estado transcripcionalmente inactivo. [ 3 ] Esta inhibición de la transcripción génica permite una regulación precisa de los productos génicos. La unión de la hormona tiroidea produce un cambio conformacional en la hélice 12 del dominio de transactivación del TR , que desplaza a los correpresores del complejo receptor/ADN. [ 4 ] Se reclutan proteínas coactivadoras , formando un complejo ADN/TR/coactivador. Un coactivador reclutado al sitio es el coactivador del receptor nuclear 1 (NCoA-1) . La ARN polimerasa se recluta al sitio y transcribe el ADN corriente abajo en ARN mensajero (ARNm). El ARNm generado se traduce luego en las proteínas correspondientes. Los productos proteicos resultantes de este proceso son los responsables de los cambios en la función celular que se observan en presencia de la hormona tiroidea.

Vía de señalización no genómica

Ejemplos de vías genómicas y no genómicas de la hormona tiroidea [ 3 ] [ 10 ]

Los efectos no genómicos son más rápidos que los efectos genómicos porque no requieren transcripción ni traducción, dos procesos muy precisos y que consumen mucho tiempo. [ 11 ] Inicialmente, la mayoría de los científicos suponían que los efectos no genómicos estaban mediados por receptores no nucleares, pero ahora hay evidencia creciente de efectos no genómicos mediados en el citoplasma por los receptores nucleares tradicionales. [ 12 ] Por ejemplo, TR-α1 (una isoforma específica de TR) se ha relacionado con la viabilidad celular, [ 3 ] que se hipotetiza que implica un aumento en la concentración de cGMP (a través de un mecanismo desconocido) y la activación correspondiente de la proteína quinasa G .

Otros efectos no genómicos que se han observado incluyen la regulación del metabolismo mitocondrial , la estimulación de la captación de glucosa , la alteración de la organización del citoesqueleto, la regulación de las concentraciones de bombas de iones en la membrana y la regulación de la osteogénesis. [ 11 ] Desafortunadamente, no se han proporcionado mecanismos moleculares específicos para estas vías de señalización no genómicas, por lo que no se llevó a cabo la prueba de la importancia relativa de la señalización genómica y no genómica por los receptores nucleares utilizando mutaciones específicas que eliminan selectivamente una acción u otra. Por el contrario, más recientemente, se ha identificado un mecanismo molecular específico para la señalización de TR-β a través de la PI3 quinasa, [ 13 ] lo que permitió a los científicos obtener evidencia genética directa de la participación de la señalización de TR-β a través de la PI3 quinasa en el desarrollo cerebral [ 13 ] y el metabolismo, [ 14 ] dos de los principales efectos fisiológicos de la acción de la hormona tiroidea.

isoformas

Existen dos clases principales del receptor de la hormona tiroidea : alfa y beta . [ 3 ] La localización de estos subtipos, resumida en la Tabla 1 , depende en gran medida del empalme postranscripcional . Los genes de los cromosomas 3 y 17 se transcriben y traducen en productos del gen c-erbA . El empalme de estos productos génicos da lugar a la producción de diferentes isoformas . Existen tres variantes de empalme del receptor TR-α codificadas por el gen THRA (receptor alfa de la hormona tiroidea) y tres variantes de empalme de la isoforma TR-β codificadas por el gen THRB (receptor beta de la hormona tiroidea) . [ 4 ] De estas variantes, la tiroxina solo puede unirse a cuatro de ellas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 y TR-β3. [ 4 ]

vinculación de enfermedades

Ciertas mutaciones en el receptor de la hormona tiroidea se asocian con la resistencia a la hormona tiroidea . [ 15 ] El diagnóstico clínico del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (SRHT) depende de la localización de la resistencia, que puede estar localizada en la glándula pituitaria, los tejidos periféricos o ambos. [ 16 ] Los pacientes que presentan resistencia en ambos tipos de tejido son diagnosticados con resistencia global a la hormona tiroidea. Se han observado mutaciones en ambos genes TR clínicamente, sin embargo, las mutaciones en el gen THRB son mucho más comunes.

mutación del gen THRB

La resistencia a TR-β es una enfermedad autosómica dominante . [ 4 ] Esto significa que basta con heredar una sola copia del gen mutado en el cromosoma 3 para que un individuo presente esta afección. La mutación THRB afecta directamente la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT) . En un individuo sano, el TR-β2 expresado en la hipófisis desempeña un papel fundamental en la regulación de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) mediante retroalimentación negativa . La TSH estimula la tiroides para que secrete hormona tiroidea. Una vez secretada, la hormona tiroidea actúa sobre estos receptores e inhibe la transcripción de Tshb . Esta inhibición por retroalimentación detiene la producción de TSH, inhibiendo la secreción de hormona tiroidea. Cuando el gen THRB está mutado, los receptores de la hipófisis ya no pueden unirse a la hormona tiroidea. Por consiguiente, la producción y secreción de TSH no se regulan al mismo nivel y la tiroides continúa siendo estimulada. La eliminación del mecanismo de retroalimentación negativa da como resultado los niveles elevados de hormona tiroidea que presentan los pacientes con esta afección.

mutación del gen THRA

El gen THRA se localiza en el cromosoma 17. [ 4 ] No se dispone de tanta información sobre las mutaciones de este gen porque son mucho menos frecuentes que las mutaciones de THRB . A diferencia de las mutaciones de THRB, las mutaciones de THRA no alteran el eje HPT. Esto puede dificultar el diagnóstico de la resistencia a TR-α porque los pacientes no suelen presentar elevaciones en la concentración de hormona tiroidea. Debido a la alta expresión de TR-α1 en el corazón, el sistema cardiovascular se ve muy afectado por esta afección. Además, la hormona tiroidea desempeña un papel importante en el desarrollo óseo. Por lo tanto, los pacientes con esta afección han presentado consistentemente baja estatura.

Síntomas

Los síntomas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea pueden ser similares a los observados en el hipotiroidismo . [ 4 ] El hipotiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides no produce suficiente hormona tiroidea . Los pacientes con esta afección también han presentado síntomas similares al hipertiroidismo . A diferencia del hipotiroidismo , el hipertiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides produce demasiada hormona tiroidea. Debido a la amplia gama de posibles síntomas, esta afección puede ser engañosa y a menudo resulta difícil de diagnosticar para los profesionales médicos.

Los síntomas comunes de la mutación TR incluyen:

Tratamiento

El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo causado por la ausencia de TR funcionales es difícil. [ 16 ] Los tratamientos prescritos a pacientes con resistencia a la hormona tiroidea dependen en gran medida de los síntomas que presentan y del tipo de resistencia que tienen.

Para quienes presentan síntomas similares al hipotiroidismo, la administración de dosis normales de hormona tiroidea podría no aliviar los síntomas. Para que un ligando tenga efecto, debe unirse a un receptor. Las personas con mutaciones en los genes THRB o THRA tienen menos receptores que puedan unirse al ligando, lo que conlleva una menor respuesta tisular a la hormona tiroidea. Por este motivo, los médicos pueden prescribir dosis más altas de la hormona para aumentar la probabilidad de que el ligando alcance un receptor tiroideo funcional.

La prescripción de hormona tiroidea en cualquier dosis a pacientes que presentan síntomas que imitan el hipertiroidismo no mejora la condición. Para estas personas, se pueden prescribir betabloqueantes para tratar el aumento de la activación simpática que experimentan. [ 17 ] Los betabloqueantes son inhibidores competitivos de la adrenalina, el neurotransmisor posganglionar liberado por las células del sistema nervioso simpático . Al bloquear la capacidad de los receptores para unirse a la adrenalina , se ha observado que los betabloqueantes alivian síntomas de ansiedad , aumento de la presión arterial y arritmia cardíaca, entre otros. También se pueden prescribir medicamentos ansiolíticos a personas con esta condición para tratar los síntomas de ansiedad .

Referencias

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