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Articulo de referencia

TTC7A

El dominio de repetición de tetratricopéptido 7A (TTC7A) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TTC7A . [ 5 ] Función Las proteínas que contienen el dominio T...

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El dominio de repetición de tetratricopéptido 7A (TTC7A) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TTC7A . [ 5 ]

Función

Las proteínas que contienen el dominio TPR, como TTC7A, desempeñan diversas funciones en el control del ciclo celular, el transporte de proteínas, el recambio de fosfato y el tráfico o secreción de proteínas, y pueden actuar como chaperonas o proteínas de andamiaje.

Importancia clínica

La deficiencia de TTC7A altera la diferenciación y polarización de las células epiteliales en el tracto intestinal, el timo y los pulmones. [ 6 ] La deficiencia de TTC7A es muy rara, con menos de 80 casos descritos en la literatura hasta la fecha.

Se sabe que las mutaciones en este gen causan atresia intestinal , enfermedad inflamatoria intestinal infantil grave o de inicio muy temprano , enteropatía extensa , inmunodeficiencias combinadas , disfunción tiroidea, alopecia y enfermedad pulmonar. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Existe un amplio espectro de gravedad y variedad de síntomas, aunque la calidad de vida suele ser muy mala para estos niños, y pocos sobreviven más allá del primer o segundo año de vida. [ 14 ]

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento estándar para la deficiencia de TTC7A. El manejo de esta deficiencia implica resección intestinal en caso de atresias, trasplante de células madre hematopoyéticas para corregir las inmunodeficiencias e inmunosupresión para aliviar la enfermedad intestinal y la desregulación inmunitaria. Sin embargo, el trasplante de células madre hematopoyéticas es ineficaz para resolver la enfermedad intestinal [ 15 ]. El trasplante de intestino delgado ha demostrado ser exitoso en al menos un caso [ 16 ] .

Inhibidores de la cinasa Rho

La investigación indica que la deficiencia de TTC7A produce un aumento de la actividad de la cinasa Rho que altera la polaridad, el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales intestinales, y que perjudica la homeostasis de las células inmunitarias, promoviendo así el desarrollo de MIA-CID. [ 17 ] Con base en esta investigación, se ha propuesto que los inhibidores de la cinasa Rho podrían ser una opción terapéutica, aunque actualmente no hay inhibidores específicos de la cinasa Rho disponibles para uso en pacientes, con la excepción de Fasudil , que solo está disponible en Japón. Se ha demostrado que las estatinas, como Lipitor, son útiles como inhibidores de la cinasa Rho. [ 18 ] Por lo tanto, las estatinas podrían ser útiles para el tratamiento de la deficiencia de TTC7A, aunque esto aún no se ha demostrado.

Investigaciones recientes sugieren que los inhibidores de la rho quinasa pueden ser ineficaces en el tratamiento de la deficiencia de TTC7A. [ 19 ]

Leflunomida como posible tratamiento

Investigaciones recientes demuestran que la leflunomida reduce el estrechamiento del tracto intestinal, restaura la motilidad intestinal y aumenta la supervivencia de las células intestinales en el pez cebra con deficiencia de TTC7A. Los investigadores concluyeron que la leflunomida "podría reutilizarse para el tratamiento de la deficiencia de TTC7A". [ 20 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000068724 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000036918 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: Dominio de repetición de tetratricopéptido 7A" .
  6. ↑ Bigorgne AE, Farin HF, Lemoine R, Mahlaoui N, Lambert N, Gil M, et al. (enero de 2014). "Las mutaciones de TTC7A alteran la polaridad apicobasal del epitelio intestinal" . The Journal of Clinical Investigation . 124 (1): 328– 337. doi : 10.1172/JCI71471 . PMC 3871247. PMID 24292712 .   
  7. ↑ Chen R, Giliani S, Lanzi G, Mias GI, Lonardi S, Dobbs K, et al. (septiembre de 2013). "La secuenciación del exoma completo identifica mutaciones en el dominio de repetición de tetratricopéptido 7A (TTC7A) para la inmunodeficiencia combinada con atresias intestinales" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 132 (3): 656–664.e17. doi : 10.1016/j.jaci.2013.06.013 . PMC 3759618. PMID 23830146 .   
  8. ↑ Samuels ME, Majewski J, Alirezaie N, Fernandez I, Casals F, Patey N, et al. (mayo de 2013). " La secuenciación del exoma identifica mutaciones en el gen TTC7A en casos franco-canadienses con atresia intestinal múltiple hereditaria" . Journal of Medical Genetics . 50 (5): 324– 329. doi : 10.1136/jmedgenet-2012-101483 . PMC 3625823. PMID 23423984 .   
  9. ↑ Avitzur Y, Guo C, Mastropaolo LA, Bahrami E, Chen H, Zhao Z, et al. (abril de 2014). " Las mutaciones en el dominio de repetición de tetratricopéptido 7A dan como resultado una forma grave de enfermedad inflamatoria intestinal de inicio muy temprano" . Gastroenterology . 146 (4): 1028– 1039. doi : 10.1053/j.gastro.2014.01.015 . PMC 4002656. PMID 24417819 .   
  10. ↑ Lemoine R, Pachlopnik-Schmid J, Farin HF, Bigorgne A, Debré M, Sepulveda F, et al. (diciembre de 2014). "El síndrome de enteropatía-linfocitopenia-alopecia relacionado con la inmunodeficiencia resulta de la deficiencia del dominio de repetición de tetratricopéptido 7A". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 134 (6): 1354–1364.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2014.07.019 . PMID 25174867 .  
  11. ↑ Ngan B, Merico D, Marcus N, Kim VH, Upton J, Bates A, et al. (mayo de 2014). "Las mutaciones en el dominio de repetición de tetratricopéptido 7A (TTC7A) están asociadas con inmunodeficiencia combinada con osificación pulmonar dendriforme pero sin atresia intestinal" . LymphoSign Journal . 1 (1): 10– 26. doi : 10.14785/lpsn-2014-0002 . 
  12. ↑ Fernandez I, Patey N, Marchand V, Birlea M, Maranda B, Haddad E, et al. (diciembre de 2014). "La atresia intestinal múltiple con inmunodeficiencia combinada relacionada con el defecto TTC7A es una patología multiorgánica: estudio de una cohorte franco-canadiense" . Medicine . 93 ( 29): e327. doi : 10.1097/MD.0000000000000327 . PMC 4602622. PMID 25546680 .   
  13. ↑ Agarwal NS, Northrop L, Anyane-Yeboa K, Aggarwal VS, Nagy PL, Demirdag YY (agosto de 2014). "Mutación del dominio de repetición de tetratricopéptido 7A (TTC7A) en un recién nacido con atresia intestinal múltiple e inmunodeficiencia combinada". Journal of Clinical Immunology . 34 (6): 607– 610. doi : 10.1007/s10875-014-0067-7 . PMID 24931897. S2CID 2421842 .  
  14. ↑ Notarangelo LD (diciembre de 2014). "Atresia intestinal múltiple con inmunodeficiencia combinada". Current Opinion in Pediatrics . 26 (6): 690– 696. doi : 10.1097/MOP.0000000000000159 . PMID 25268403. S2CID 23342441 .  
  15. ↑ Kammermeier J, Lucchini G, Pai SY, Worth A, Rampling D, Amrolia P, et al. (septiembre de 2016). "Trasplante de células madre para la deficiencia del dominio de repetición de tetratricopéptido 7A: seguimiento a largo plazo" . Blood . 128 (9): 1306– 1308. doi : 10.1182/blood-2016-01-696385 . PMID 27418642. S2CID 206944245 .   
  16. ↑ Gilroy RK, Coccia PF, Talmadge JE, Hatcher LI, Pirruccello SJ, Shaw BW, et al. (febrero de 2004). "Reconstitución inmunológica del donante después del trasplante de hígado e intestino delgado para la atresia intestinal múltiple con inmunodeficiencia" . Blood . 103 (3): 1171– 1174. doi : 10.1182/blood-2003-04-1187 . PMID 14525785 .  
  17. ↑ Bigorgne AE, Farin HF, Lemoine R, Mahlaoui N, Lambert N, Gil M, et al. (enero de 2014). "Las mutaciones de TTC7A alteran la polaridad apicobasal del epitelio intestinal" . The Journal of Clinical Investigation . 124 (1): 328– 337. doi : 10.1172/JCI71471 . PMC 3871247. PMID 24292712 .   
  18. ↑ Rentala S, Chintala R, Guda M, Chintala M, Komarraju AL, Mangamoori LN (noviembre de 2013). "La atorvastatina inhibió la adhesión y diferenciación mediadas por la quinasa 1 asociada a Rho (ROCK1) y la quinasa de adhesión focal (FAK) de las células madre de cáncer de próstata CD133+CD44+". Biochemical and Biophysical Research Communications . 441 (3): 586– 592. doi : 10.1016/j.bbrc.2013.10.112 . PMID 24177008 . 
  19. ↑ Jardine S, Anderson S, Babcock S, Leung G, Pan J, Dhingani N, et al. (marzo de 2020). " Prueba farmacológica identifica leflunomida para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal causada por deficiencia de TTC7A" . Gastroenterology . 158 (4): 1000– 1015. doi : 10.1053/j.gastro.2019.11.019 . PMC 7062591. PMID 31743734 .   
  20. ↑ Jardine S, Anderson S, Babcock S, Leung G, Pan J, Dhingani N, et al. (marzo de 2020). " Prueba farmacológica identifica leflunomida para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal causada por deficiencia de TTC7A" . Gastroenterology . 158 (4): 1000– 1015. doi : 10.1053/j.gastro.2019.11.019 . PMC 7062591. PMID 31743734 .