Tafamidis

Tafamidis , comercializado bajo las marcas Vyndaqel y Vyndamax , ^{[ 5 ]} es un medicamento que se utiliza para retrasar la progresión de la enfermedad en adultos con ciertas formas de amiloidosis por transtiretina . Puede utilizarse para tratar tanto las formas hereditarias, la cardiomiopatía amiloide familiar y la polineuropatía amiloide familiar , como la amiloidosis por transtiretina de tipo salvaje , anteriormente conocida como amiloidosis sistémica senil. Actúa estabilizando la estructura cuaternaria de la proteína transtiretina. En las personas con amiloidosis por transtiretina, esta se desintegra y forma cúmulos llamados amiloide que dañan los tejidos, incluidos los nervios y el corazón. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos considera que el tafamidis es un medicamento de primera clase. ^{[ 8 ]}

Tafamidis se usa para retrasar el daño nervioso en adultos con amiloidosis por transtiretina con polineuropatía, o la enfermedad cardíaca en adultos con amiloidosis por transtiretina con miocardiopatía. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 9 ]} Se toma por vía oral . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Las mujeres no deben quedar embarazadas mientras lo toman ni deben amamantar mientras lo toman. Las personas con polineuropatía amiloide familiar que hayan recibido un trasplante de hígado no deben tomarlo. ^{[ 4 ]}

Más del 10% de las personas en los ensayos clínicos tuvieron una o más de las siguientes infecciones: infecciones del tracto urinario, infecciones vaginales, dolor en la parte superior del abdomen o diarrea. ^{[ 4 ]}

Tafamidis no parece interactuar con el citocromo P450 , pero inhibe el miembro 2 de la superfamilia G de transportadores de casete de unión a ATP , por lo que es probable que afecte los niveles de ciertos fármacos, como metotrexato, rosuvastatina e imatinib. También inhibe el transportador de aniones orgánicos 1 y el transportador de aniones orgánicos 3/miembro 8 de la familia 22 de transportadores de solutos, por lo que es probable que interactúe con antiinflamatorios no esteroideos y otros fármacos que dependen de dichos transportadores. ^{[ 4 ]}

Tafamidis es una chaperona farmacológica que estabiliza la forma tetramérica correctamente plegada de la proteína transtiretina al unirse a uno de los dos sitios de unión a tiroxina del tetrámero. ^{[ 9 ]} En personas con polineuropatía amiloide familiar, los monómeros individuales se separan del tetrámero, se pliegan incorrectamente y se agregan; estos agregados dañan los nervios. ^{[ 9 ]}

La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente dos horas después de la administración; en plasma, se une casi por completo a las proteínas. Según datos preclínicos, parece metabolizarse por glucuronidación y excretarse a través de la bilis; en humanos, se recupera alrededor del 59 % de la dosis en las heces y aproximadamente el 22 % en la orina. ^{[ 4 ]}

El nombre químico de tafamidis es ácido 2-(3,5-diclorofenil)-1,3-benzoxazol-6-carboxílico . La molécula presenta dos formas cristalinas y una amorfa; se fabrica en una de las posibles formas cristalinas. Se comercializa como sal de meglumina . Es ligeramente soluble en agua. ^{[ 10 ]}

El laboratorio de Jeffery W. Kelly en el Instituto de Investigación Scripps comenzó a buscar formas de inhibir la formación de fibrillas de transtiretina en la década de 1990. ^{[ 11 ] : 210} El equipo de Kelly descubrió finalmente el tafamidis utilizando una estrategia de diseño de fármacos basada en la estructura ; la estructura química se publicó por primera vez en 2003. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} En 2003, Kelly cofundó una empresa llamada FoldRx con Susan Lindquist del Instituto Tecnológico de Massachusetts y el Instituto Whitehead, ^{[ 14 ] [ 15 ]} y FoldRx desarrolló el tafamidis hasta presentar una solicitud de autorización de comercialización en Europa a principios de 2010. ^{[ 13 ]} FoldRx fue adquirida por Pfizer más tarde ese año. ^{[ 13 ]}

Tafamidis fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en noviembre de 2011 para retrasar el deterioro de los nervios periféricos en adultos con amiloidosis hereditaria relacionada con la transtiretina . ^{[ 9 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos rechazó la solicitud de autorización de comercialización en 2012, basándose en que el ensayo clínico no demostró eficacia según un criterio de valoración funcional, y solicitó ensayos clínicos adicionales. ^{[ 16 ]} En mayo de 2019, la FDA aprobó dos preparados de tafamidis, Vyndaqel (tafamidis meglumina) y Vyndamax (tafamidis), para el tratamiento de la cardiomiopatía mediada por transtiretina. ^{[ 7 ]} El fármaco fue aprobado en Japón en 2013; los reguladores de ese país condicionaron la aprobación a la realización de ensayos clínicos adicionales que demostraran una mayor eficacia. ^{[ 17 ]}

La FDA aprobó tafamidis meglumina basándose principalmente en la evidencia de un ensayo clínico con 441 pacientes adultos realizado en 60 centros de Bélgica, Brasil, Canadá, República Checa, España, Francia, Grecia, Italia, Japón, Países Bajos, Suecia, Gran Bretaña y Estados Unidos. ^{[ 18 ]}

Hubo un ensayo que evaluó los beneficios y los efectos secundarios de tafamidis para el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina con miocardiopatía, en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir tafamidis (20 u 80  mg) o placebo durante 30 meses. ^{[ 18 ]} Aproximadamente el 90 % de los pacientes en el ensayo estaban tomando otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca (de acuerdo con el tratamiento estándar). ^{[ 18 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos designó a tafamidis como medicamento huérfano ^{[ 6 ]} y la Administración de Alimentos y Medicamentos también designó a tafamidis meglumina como medicamento huérfano . ^{[ 19 ]}