Talazoparib

Talazoparib , vendido bajo la marca Talzenna , es un medicamento contra el cáncer utilizado para el tratamiento del cáncer de mama y de próstata. ^{[ 6 ]} Es un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) de administración oral comercializado por Pfizer para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con mutaciones germinales BRCA . ^{[ 9 ]} Talazoparib es similar al primer inhibidor de PARP de su clase, olaparib . ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado fueron fatiga, anemia, náuseas, neutropenia, dolor de cabeza, trombocitopenia, vómitos, alopecia, diarrea y disminución del apetito. ^{[ 12 ]}

Fue aprobado en octubre de 2018 en Estados Unidos y en junio de 2019 en la Unión Europea para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación germinal BRCA y HER2 negativo. ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 8 ]} En enero de 2024, la Comisión Europea aprobó talazoparib en combinación con enzalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en adultos. ^{[ 15 ]}

Talazoparib está indicado para el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer de próstata. ^{[ 6 ] [ 8 ]} Está indicado para el tratamiento de personas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación germinal BRCA (gBRCAm) perjudicial o presuntamente perjudicial, HER2 negativo; ^{[ 12 ]} y, en combinación con enzalutamida, para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con mutación en el gen de reparación por recombinación homóloga (HRR). ^{[ 16 ]}

Los efectos secundarios más graves en los estudios estuvieron relacionados con el sistema hematopoyético e incluyeron anemia (bajo recuento de glóbulos rojos), neutropenia (bajo recuento de neutrófilos ) y trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas ). Las formas graves de estas afecciones (grados 3 a 4) ocurrieron en el 39%, 21% y 15% de los pacientes, respectivamente. Otros efectos adversos, como dolor de cabeza, náuseas , caída del cabello y fatiga, fueron en su mayoría leves. ^{[ 6 ]}

La etiqueta de la FDA incluye advertencias y precauciones para el síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, la mielosupresión y la toxicidad embriofetal. ^{[ 12 ]}

La combinación con fármacos que inhiben la glicoproteína P o la BCRP puede aumentar las concentraciones de talazoparib en el organismo. ^{[ 6 ]}

Talazoparib actúa como un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que participa en la reparación del ADN monocatenario. Las células con mutaciones BRCA1/2 son susceptibles a los efectos citotóxicos de los inhibidores de PARP debido a la acumulación de daño en el ADN. ^{[ 9 ]} Se postula que talazoparib tiene mayor potencia que olaparib debido a un mecanismo de acción adicional denominado atrapamiento de PARP. El atrapamiento de PARP es un mecanismo de acción en el que la molécula de PARP queda atrapada en el ADN, lo que interfiere con la capacidad de replicación celular. Se ha observado que talazoparib es aproximadamente 100 veces más eficiente en el atrapamiento de PARP que olaparib. ^{[ 17 ]} Sin embargo, esta mayor potencia podría no traducirse directamente en eficacia clínica, ya que deben considerarse muchos otros factores. ^{[ 11 ] [ 17 ]}

La aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama se basó en EMBRACA (NCT01945775), un ensayo abierto que aleatorizó a 431 participantes (2:1) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-negativo con mutación gBRCA para recibir talazoparib (1 mg) o quimioterapia a elección del médico (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina). ^{[ 12 ]} Todos los participantes debían tener una mutación gBRCA deletérea conocida o sospechada deletérea y no debían haber recibido más de tres regímenes de quimioterapia citotóxica previos para la enfermedad localmente avanzada o metastásica. ^{[ 12 ]} Los participantes debían haber recibido tratamiento con una antraciclina y/o un taxano (a menos que estuviera contraindicado) en el contexto del tratamiento neoadyuvante, adyuvante y/o metastásico. ^{[ 12 ]} El ensayo se llevó a cabo en 145 sitios en EE. UU., Europa, Brasil, Corea del Sur, Taiwán, Israel y Australia. ^{[ 18 ]}

La eficacia de talazoparib para tratar el cáncer de próstata se evaluó en TALAPRO-2 (NCT03395197), un ensayo multicohorte aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 399 participantes con mCRPC mutado en el gen HRR. ^{[ 16 ]} Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir enzalutamida 160 mg al día más talazoparib 0,5 mg o placebo al día. ^{[ 16 ]} Los participantes debían tener una orquiectomía previa y, si no se había realizado, recibieron análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). ^{[ 16 ]} Se excluyeron los participantes con terapia sistémica previa para mCRPC; sin embargo, se permitió el uso previo de inhibidores de CYP17 o docetaxel para cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC). ^{[ 16 ]} La aleatorización se estratificó según el tratamiento previo con un inhibidor de CYP17 o docetaxel. ^{[ 16 ]} Los genes HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 o RAD51C) se evaluaron prospectivamente utilizando ensayos de secuenciación de próxima generación basados ​​en tejido tumoral y/o ADN tumoral circulante (ctDNA). ^{[ 16 ]}