Selección de objetivos

La selección de diana es el proceso mediante el cual los axones (fibras nerviosas) seleccionan otras células para la formación de sinapsis . Las sinapsis son estructuras que permiten el paso de señales eléctricas o químicas entre nervios. Si bien los mecanismos que rigen la especificidad de la diana aún no se comprenden completamente, se ha demostrado en muchos organismos que una combinación de mecanismos genéticos y basados ​​en la actividad regulan la selección y el refinamiento inicial de la diana. El proceso de selección de diana consta de múltiples etapas, que incluyen la exploración axonal, cuando las neuronas extienden prolongaciones hacia regiones específicas; la selección de diana celular, cuando las neuronas eligen parejas apropiadas en una región diana entre una multitud de posibles parejas; y la selección de diana subcelular, donde los axones suelen dirigirse a regiones particulares de una neurona compañera.

A medida que los haces de axones terminan de navegar a través de diversos circuitos neuronales durante el desarrollo neuronal , los conos de crecimiento deben seleccionar con qué células establecerán sinapsis . Esto se observa particularmente bien en los sistemas visual y olfativo de los organismos . ^{[ 1 ]} Para desarrollar un sistema nervioso que funcione correctamente , debe existir un grado extremadamente alto de precisión en la selección de las células con las que el cono de crecimiento forma conexiones neuronales. ^{[ 1 ]} Si bien la selección de la célula objetivo debe ser muy precisa, el grado de especificidad que alcanza la conectividad neuronal varía según el sistema de circuitos neuronales. ^{[ 1 ]} El proceso de selección del objetivo de un axón para desarrollar conexiones sinápticas con células específicas puede dividirse en múltiples etapas que no necesariamente se limitan a un orden cronológico exacto. ^{[ 2 ]}

Las etapas de selección de objetivos incluyen: ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• especificación de región
• especificación de la célula diana
• especificación subcelular
• refinamiento sináptico

La primera etapa en la selección del objetivo es la especificación de la región objetivo, un proceso conocido como búsqueda de ruta del axón . Las neuritas en crecimiento siguen gradientes de moléculas de la superficie celular que actúan como quimioatrayentes y repelentes para el cono de crecimiento. Esta perspectiva es una evolución de la hipótesis de quimioafinidad planteada por el neurobiólogo Roger Wolcott Sperry en la década de 1960. Sperry estudió cómo las neuronas en los sistemas visuales de anfibios y peces dorados forman mapas topográficos en el cerebro, observando que si el nervio óptico se aplasta y se le permite regenerarse , los axones trazarán los mismos patrones de conexiones. Sperry hipotetizó que las células objetivo portaban "marcadores de identificación" que guiarían al axón en crecimiento, que ahora conocemos como moléculas de reconocimiento que se unen al cono de crecimiento a lo largo de un gradiente. ^{[ 3 ]}

Las neuronas de los sistemas sensoriales, como la corteza visual, auditiva u olfativa, se organizan en mapas topográficos, de modo que las neuronas vecinas en la periferia se corresponden con ubicaciones objetivo adyacentes en el sistema nervioso central. Por ejemplo, las neuronas cercanas en la retina proyectan hacia células corticales cercanas , creando un llamado mapa retinotópico . Esta organización cortical permite a los organismos decodificar estímulos con mayor facilidad . ^{[ 1 ]}

Los mecanismos que rigen la especificación de regiones se han estudiado exhaustivamente en numerosos sistemas. En Drosophila, se ha demostrado que numerosas moléculas de guía axonal participan en la regionalización precisa del cordón nervioso ventral. ^{[ 4 ]}

Una vez que una neurona en crecimiento ha entrado en la zona objetivo, debe localizar y entrar en la célula diana adecuada para formar sinapsis. Esto se logra mediante la señalización secuencial de señales atractivas y repulsivas, principalmente neurotrofinas. El axón crece siguiendo su gradiente de quimioatrayente hasta acercarse a la célula diana, momento en el que su crecimiento se ralentiza por una caída repentina en la concentración del quimioatrayente. Esto sirve como señal para entrar en la célula diana.[1]

A medida que el cono de crecimiento se ralentiza, comienzan a formarse ramificaciones mediante dos mecanismos: la división del cono de crecimiento o la ramificación intersticial. La división del cono de crecimiento da lugar a la bifurcación del axón principal y se asocia con la guía axonal y la inervación de múltiples dianas distantes. Por el contrario, la ramificación intersticial aumenta la cobertura axonal localmente para definir su territorio presináptico. La mayoría de las ramificaciones del SNC de los mamíferos se extienden intersticialmente.[7] La ​​ramificación puede ser causada por señales repulsivas en el entorno que provocan que el cono de crecimiento se detenga y colapse, dando lugar a la formación de ramificaciones.[8]

Para asegurar una inervación exitosa, es fundamental evitar la inervación inapropiada. Una vez que el axón alcanza su área objetivo y comienza a ralentizar su crecimiento y a ramificarse, un perímetro de señales repelentes al cono de crecimiento puede mantenerlo dentro de dicha área.

El mecanismo molecular de la formación de sinapsis es un proceso compuesto por diferentes etapas que depende de complejos mecanismos intracelulares que involucran tanto a la célula presináptica como a la postsináptica. Cuando el cono de crecimiento del axón presináptico en crecimiento hace contacto con la célula diana, pierde los filopodios , mientras que ambas células comienzan a expresar moléculas de adhesión en sus respectivas membranas para formar uniones estrechas , llamadas "puntos adherentes", que son similares a una unión adherente . ^{[ 5 ]} Diferentes clases de moléculas de adhesión, como SynCAM, cadherinas y neuroliginas / neurexinas juegan un papel importante en la estabilización de la sinapsis y permiten la formación sináptica. ^{[ 6 ]} Después de que las sinapsis se han estabilizado, las células presinápticas y postsinápticas experimentan cambios subcelulares en cada lado de las sinapsis. Específicamente, hay una acumulación del aparato de Golgi en el lado postsináptico, mientras que hay una acumulación de vesículas en el terminal presináptico. Finalmente, al término de la sinaptogénesis, se produce una aposición de la matriz extracelular entre las células, con la formación de una hendidura sináptica . Una característica de la célula postsináptica es la presencia de una densidad postsináptica (PSD) , formada por proteínas de andamiaje que contienen dominios PDZ y cuya función es mantener agrupados los receptores de neurotransmisores dentro de la sinapsis.