Tauopatía

Las tauopatías son una clase de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la agregación de proteína tau anormal . ^[1] La hiperfosforilación de las proteínas tau hace que se disocien de los microtúbulos y formen agregados insolubles llamados ovillos neurofibrilares . ^[2] Se han descrito varios fenotipos neuropatológicos basados ​​en las regiones anatómicas y los tipos de células involucradas, así como las isoformas tau únicas que componen estos depósitos. La designación "tauopatía primaria" se asigna a los trastornos donde la característica predominante es la deposición de proteína tau. Alternativamente, las enfermedades que presentan patologías tau atribuidas a diferentes y variadas causas subyacentes se denominan "tauopatías secundarias". Algunos fenotipos neuropatológicos que involucran proteína tau son la enfermedad de Alzheimer , la demencia frontotemporal , la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal . ^[1]

La proteína tau , también llamada unidad asociada a la tubulina o proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT), es una proteína asociada a los microtúbulos que promueve la polimerización y estabilización en microtúbulos al unirse a la tubulina. Las variantes de las isoformas de tau , que abarcan de 352 a 441 aminoácidos, surgen a través del empalme alternativo de los exones 2, 3 y 10 dentro del gen MAPT. Las seis isoformas se diferencian por la inclusión y exclusión de insertos de 29 o 58 aminoácidos en el dominio N-terminal. Además, las isoformas se clasifican en función de la presencia de tres (isoformas tau 3R) o cuatro (isoformas tau 4R) secuencias repetidas en tándem, cada una de las cuales consta de 31 o 32 aminoácidos. ^[3]

La tomografía por emisión de positrones (PET) es un tipo de biomarcador que permite identificar a pacientes con niveles elevados de tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La PET es una gran herramienta que puede complementar información, como por ejemplo, las distintas regiones que tienen una carga neuropatológica mayor que otras. Pero debe ser elegible y tener más resultados positivos que negativos, como la exposición a la radiactividad. ^[4]

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) representa una vía potencial para el desarrollo de biomarcadores en tauopatías. Se dispone de datos sustanciales sobre biomarcadores del LCR para la enfermedad de Alzheimer (EA), centrándose en mediciones relacionadas con las formas totales y fosforiladas de la proteína tau y beta amiloide (Aβ). Los niveles elevados de tau en el LCR y los niveles reducidos de Aβ constituyen la firma característica del LCR de la EA, lo que permite la diferenciación de los controles. ^[5] Esta firma también puede ayudar a distinguir las formas atípicas de patología de la EA asociadas con la demencia frontotemporal clínica (DFT) de aquellas con patología subyacente de degeneración lobar frontotemporal (DLFT)-Tau. ^[6]

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza clínicamente por un deterioro progresivo de la memoria y las funciones cognitivas, que conduce a una demencia grave. Microscópicamente, la EA se identifica por la presencia de dos tipos de materiales fibrosos insolubles: (1) proteína amiloide extracelular (Aß) que forma placas seniles y (2) lesiones neurofibrilares intracelulares (NFL) compuestas de proteína tau anormal e hiperfosforilada. Si bien la EA no se considera estrictamente una tauopatía prototípica, ya que la patología tau coexiste con el depósito de proteína Aß, la "hipótesis de la cascada amiloide" postula que la acumulación de Aß es el factor principal que impulsa la patogénesis de la EA. ^{[7] [8]} Sin embargo, las lesiones neurofibrilares de la EA fueron las primeras en someterse a un análisis ultraestructural y bioquímico, sentando así las bases para estudios en profundidad sobre el depósito de proteína tau en varias tauopatías. ^[9]

La demencia frontotemporal forma parte de un espectro diverso de trastornos que se caracterizan clínicamente por una disfunción en los lóbulos frontal y temporal, denominados colectivamente degeneración lobar frontotemporal (DLFT). Las características histológicas principales incluyen pérdida neuronal profunda, neuronas agrandadas e inclusiones argirófilas esféricas distintivas conocidas como cuerpos de Pick (PB). Estos PB consisten principalmente en proteína tau hiperfosforilada, que se presenta como dos bandas principales a 60 y 64 kDa y una banda menor variable a 69 kDa. Los depósitos filamentosos de tau en las células nerviosas están compuestos predominantemente por isoformas 3R de tau. ^[10]

La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es un tipo de tauopatía, pero aún no se ha descubierto su causa. En el caso de la PSP, la fosforilación inusual de la proteína tau provoca la destrucción de filamentos proteínicos vitales en las células nerviosas, un fenómeno llamado degeneración "neurofibrilar". Los síntomas típicos de la PSP serían el habla anormal, el deterioro del equilibrio y el deterioro cognitivo y de la memoria. Al igual que la CBD, la PSP también se clasifica como una tauopatía 4R y, debido a eso, la PSP a menudo se selecciona para ensayos relacionados con terapias anti-tau. ^{[11] [12]}

La degeneración corticobasal (CBD) es un trastorno neurodegenerativo cada vez más reconocido que se caracteriza por disfunción tanto motora como cognitiva. En las regiones afectadas, el examen histológico revela una pérdida neuronal pronunciada acompañada de espongiosis y gliosis, células corticales abombadas y una notable patología de tau filamentosa intracitoplasmática tanto en células gliales como neuronales. Bioquímicamente, el perfil tau distintivo en los casos de CBD se manifiesta como un doblete tau prominente a 64 y 68 kDa, que se identifica de forma variable. Estas bandas consisten predominantemente en isoformas tau 4R hiperfosforiladas, lo que lleva a la clasificación de CBD como una tauopatía 4R. ^[13]

Actualmente, no existen tratamientos específicos para las tauopatías. Hasta ahora, se han hecho intentos de actuar sobre las alteraciones de los neurotransmisores para aliviar los síntomas de la enfermedad. En el caso de la EA, es difícil encontrar un tratamiento específico porque los cambios patológicos se manifiestan tanto de forma temprana como sintomática. ^[14] Aunque actualmente no existe un tratamiento para las tauopatías, existen tratamientos que pueden aliviar los síntomas. La logopedia puede ser beneficiosa para los síntomas de la afasia, síntomas como la depresión y la apatía que suelen estar asociados a los fármacos. En el caso de los problemas físicos, la fisioterapia ha demostrado ser útil para ampliar la función motora de los pacientes. ^[15]

• Demencia por tauopatía primaria relacionada con la edad (PART), con NFT similares a la EA, pero sin placas amiloides . ^{[16] [17]}
• Encefalopatía traumática crónica (ETC) ^{[18] [19]}
• Parálisis supranuclear progresiva (PSP) ^[20]
• Degeneración corticobasal (CBD) ^[21]
• Demencia frontotemporal y parkinsonismo ligados al cromosoma 17 (FTDP-17) ^[22]
• Tauopatía vacuolar ^[23]
• Enfermedad de Lytico-Bodig (complejo Parkinson-demencia de Guam) ^[24]
• Ganglioglioma y gangliocitoma ^[25]
• Meningioangiomatosis ^[26]
• Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) ^[27]
• Además de la encefalopatía por plomo , la esclerosis tuberosa , la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa y la lipofuscinosis ^[28]

• Proteopatía