leptinas de teleósteos

Las leptinas de los teleósteos son una familia de hormonas peptídicas presentes en los peces ( teleósteos ) que son ortólogas de la hormona leptina de los mamíferos . Las leptinas de los teleósteos y de los mamíferos parecen tener funciones similares, concretamente, la regulación de la ingesta y el gasto energético.

Durante mucho tiempo se pensó que la hormona leptina (LEP) era específica de los mamíferos, pero en los últimos años se ha encontrado el gen ( lep ) en anfibios como la salamandra tigre ( Ambystoma tigrinum ) ^{[ 2 ] [ 3 ]} y la rana de uñas africana ( Xenopus laevi ) ^{[ 4 ]} . El descubrimiento de lep en el pez globo ( Takifugu rubripes ) ^{[ 5 ]} demuestra la antigua ascendencia de esta hormona.

Hay dos parálogos lep estrechamente relacionados en el salmón del Atlántico ( Salmo salar ). ^{[ 6 ]} Se ha documentado un solo gen lep para el pez globo de manchas verdes ( Tetraodon nigroviridis ), ^{[ 5 ]} la trucha arcoíris ( Oncorhynchus mykiss ), ^{[ 7 ]} el salvelino ártico ( Salvelinus alpinus ), ^{[ 8 ]} la carpa plateada ( Hypophthalmichthys molitrix ) y la carpa herbívora ( Ctenopharyngodon idellus ). ^{[ 9 ]} En otras especies hay informes de dos parálogos lep estrechamente relacionados, incluyendo la carpa común ( Cyprinus carpio ) ^{[ 10 ]} y el salmón del Atlántico. ^{[ 6 ]} Se han encontrado genes lep más distantemente relacionados en el medaka ( Oryzias latipes ) ^{[ 11 ]} y el pez cebra ( Danio rerio ). ^{[ 12 ]} Al menos 2 genes de leptina ( lepa y lepb ) existen en el clado corona (Fig. 1). ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Los primeros hallazgos han demostrado que lepa y lepb comparten una baja identidad de aminoácidos entre especies, y se argumenta que surgieron a través de la duplicación del genoma completo, ^{[ 5 ]} que ocurrió temprano en el linaje de los teleósteos. ^{[ 13 ]} La duplicidad de genes se ha descrito para el salmón del Atlántico, el medaka japonés, la carpa común y el pez cebra. ^{[ 6 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Ambos parálogos de lep ^{[ 6 ]} se agrupan con lepa , y por lo tanto sugieren que al menos una o más formas ( lepb ) pueden existir en esta especie, ya que es tetraploide . ^{[ 14 ]} Sin embargo, los intentos previos utilizando sintenia genómicaSolo se han encontrado los supuestos duplicados genómicos en el parálogo de medaka y pez cebra. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Actualmente, no está claro si lepb existe en otros teleósteos debido a la naturaleza degenerativa de este parálogo.

Las grandes diferencias entre las leptinas de mamíferos endotérmicos (de sangre caliente) y teleósteos ectotérmicos (de sangre fría) plantearon la cuestión de si las funciones homeostáticas energéticas de las leptinas de teleósteos se conservan. El análisis filogenético inicial ha revelado que la conservación de aminoácidos con otros ortólogos de Lep de vertebrados es baja, con solo un 13,2 % de identidad de secuencia entre LEP de torafugu y LEP humana. ^{[ 5 ]} Investigaciones posteriores han confirmado la baja identidad de aminoácidos de las leptinas de teleósteos en comparación con LEP de mamíferos. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 15 ] [ 16 ]}

El modelado de homología tridimensional predice una fuerte conservación de la estructura terciaria entre el salmón del Atlántico y otros Leps teleósteos en comparación con sus ortólogos mamíferos (Fig. 2). ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Tanto lepa1 como lepa2 tienen dos residuos de cisteína característicos que predicen la formación de un enlace disulfuro en Lep, que es un prerrequisito para esta configuración 3D y bioactividad de LEP humana. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Los modelos sugieren que el enlace de lepa2 podría ser diferente al de lepa1 . Hay varias diferencias entre las estructuras 3D de lepa1 y lepa2 ; por ejemplo, la hélice α 5 es considerablemente más corta en lepa1 que en lepa2 . Además, la hélice α 1 para lepa2 parece estar dividida por una región corta desordenada, y por lo tanto puede tener una afinidad menor. Sin embargo, considerando que es un modelo predicho basado en la máscara estructural de LEP humana, la importancia de estos supuestos ajustes conformacionales aún debe ser comprobada.

La importancia de la estructura terciaria conservada de Lep probablemente se explica por los requisitos de afinidad de unión específica de LepR y está limitada por la estructura del bolsillo de unión del receptor. ^{[ 4 ]} Esto también podría explicar algunos de los resultados de estudios en teleósteos que utilizan Lep de mamíferos heteróloga. Por ejemplo, el tratamiento con la hormona de mamíferos causó un efecto anoréxico en el pez dorado ( Carassius auratus ) ^{[ 21 ] [ 22 ]} y el pez sol verde ( Lepomis cyanellus ), ^{[ 23 ]} pero no en el salmón coho ( Oncorhynchus kisutch ), ^{[ 24 ]} el bagre de canal ( Ictalurus punctatus ) ^{[ 25 ]} y el pez sol verde . ^{[ 26 ]} Estos resultados contradictorios se han explicado por las diferencias relativamente grandes en las secuencias de aminoácidos observadas entre mamíferos y peces. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 10 ]}

Rønnestad y colegas ^{[ 6 ]} detectaron recientemente cinco isoformas del receptor de leptina ( lepr ) que tienen diferencias en el extremo 3' de la secuencia de ARNm . De estas, solo la forma más larga conservó todos los dominios funcionalmente importantes (como tres dominios de fibronectina tipo III , el dominio similar a Ig C2 , un par de motivos WSXWS, dos cajas de motivos de unión a JAK2 y un dominio de unión a STAT ), ^{[ 6 ]} mientras que las otras cuatro formas tienen solo la región intracelular. La forma larga de LepR de mamíferos tiene una función para la transducción de señales completa a través de las vías JAK/STAT, mientras que las formas más cortas exhiben capacidades de señalización parciales o nulas. ^{[ 27 ] [ 28 ]} Se ha demostrado la importancia biológica de la forma larga de LepR a través de la vía JAK/STAT en el mantenimiento del peso corporal y la homeostasis energética. ^{[ 29 ]} Estudios previos en teleósteos solo han identificado un único lepr . ^{[ 11 ] [ 15 ] [ 30 ]} Rønnestad et al., ^{[ 6 ]} es el primero en informar que existen múltiples transcripciones de LepR en cualquier especie ectoterma. Al observar el motivo disponible para lepr , el modelo sugiere que se uniría fácilmente a lepa1 y no a lepa2 (Fig. 2). Además, la expresión relativamente ubicua de lepr en los tejidos del salmón respalda las diversas funciones de lep en los teleósteos. ^{[ 6 ]}

El estudio sobre el torafugu ^{[ 5 ]} indicó que la lep se expresa principalmente en el hígado, a diferencia de la secreción adiposa en los mamíferos. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la lep se expresa en varios tejidos periféricos, incluyendo intestino, riñón, ovario, músculo y tejido adiposo. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]} La multiplicidad de genes lep y su baja conservación en los teleósteos. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} sugieren que sus funciones fisiológicas pueden ser más divergentes de lo que se ha informado para los mamíferos.

El patrón de expresión tisular para los parálogos lep del salmón del Atlántico difiere sustancialmente (Fig. 3) ^{[ 6 ]} y por lo tanto indica una posible diferencia en la función. Con la excepción de los resultados presentados aquí, y los de pez cebra y medaka japonés. ^{[ 6 ] [ 11 ] [ 12 ]} Pocos estudios han investigado la amplia distribución tisular de lep en peces teleósteos. Los genes lep más distantemente relacionados ( lepa y lepb ) mostraron diferencias distintivas en la distribución tisular, como se muestra en eg medaka, donde lepa se expresa en hígado y músculo, mientras que lepb se expresa más en el cerebro y el ojo. Sin embargo, estas diferencias también se observan para parálogos lep más estrechamente relacionados , como lepa1 en el salmón del Atlántico, que se expresa más en cerebro, hígado y músculo blanco, mientras que lepa2 se expresa principalmente en el estómago y el intestino medio. (Fig. 3).

Las observaciones de que la restricción alimentaria a largo plazo no afecta significativamente la expresión de lep en el salmón del Atlántico ^{[ 6 ]} también se han observado en otros teleósteos. Sin embargo, es probable que la restricción alimentaria prolongada pueda influir en varios parámetros endocrinos para adaptarse a la condición nutricional. Por ejemplo, en la carpa común, se observó una respuesta rápida en la expresión del gen ob en el tejido hepático de la carpa común poco después de la alimentación, pero no se observaron cambios en la expresión en respuesta a diferentes regímenes de alimentación a largo plazo. ^{[ 10 ]} Estos autores sugirieron que este efecto podría explicarse por el hecho de que los peces hambrientos no pierden peso tan rápidamente como los mamíferos, una consecuencia de ser ectotérmicos y poseer una tasa metabólica basal mucho más baja, y por lo tanto pueden soportar períodos más largos de inanición. Un estudio similar en la carpa herbívora mostró que la inyección crónica de Lep específica de la especie no afectó la ingesta de alimento a largo plazo ni el peso corporal, mientras que la inyección aguda disminuyó la ingesta de alimento. ^{[ 9 ]} Por el contrario, Murashita et al., (resultados no publicados) observaron niveles aumentados de proopiomelanocortina a1 ( pomca1 ) después de la inyección crónica de Lep en salmón del Atlántico, lo que sugiere que la exposición crónica a niveles elevados de Lep puede disminuir la ingesta de alimentos a través de la vía Pomc en esta especie. Estudios recientes en salmón del Atlántico no observaron ninguna diferencia de restricción de alimento en los niveles plasmáticos circulantes, ^{[ 18 ]} lo que contrasta con resultados recientes en trucha arcoíris ^{[ 33 ]} y sugiere que la relación entre los niveles circulantes de lep y el estado energético difiere de la de los mamíferos. Sin embargo, el RIA de salmón parece permitir la evaluación interespecífica de los niveles plasmáticos de lep. ^{[ 33 ]} Esto solo confirma que se necesitan estudios más completos para una interpretación concluyente de los datos. Los estudios en trucha arcoíris también implicaron a Lep como una hormona anorexígena como en los mamíferos. La inyección de trucha arcoíris con leptina recombinante de trucha ( rt-leptina ) resultó en una reducción significativa del apetito durante dos días que coincidió con una disminución en la expresión de ARNm hipotalámico del neuropéptido Y ( npy ) y un aumento de los ARNm de pomc , respectivamente. ^{[ 7 ]} Se desconoce si estas observaciones se deben a diferencias específicas de la especie en la regulación a largo plazo del apetito o el crecimiento por la leptina; sin embargo, los datos consensuados indican que los efectos de la leptina en la regulación del apetito pueden ser a corto plazo en los teleósteos.

Estudios recientes sobre los efectos a corto plazo de una comida o la ausencia de una comida ^{[ 18 ]} han revelado que la expresión de lepa1 alcanza su pico específicamente en los tejidos periféricos después de 6 a 9 horas en los peces no alimentados. Esto sugiere que la respuesta específica del transcrito podría estar asociada con la ausencia de alimento. Por el contrario, dado que los peces no alimentados no habían recibido alimento durante 33 horas (24 + 9 horas), los picos podrían representar un efecto no relacionado. Cada pico de lepa1 ocurrió durante una fase de disminución de la lep plasmática, y dado que esto ocurrió tanto en los peces alimentados como en los no alimentados, la regulación positiva temporal de lepa1 no parece estar específicamente relacionada con la ausencia de alimento.

El pico más temprano de lepa1 ocurrió en el músculo blanco, que representa un importante reservorio de lípidos en el salmón del Atlántico. ^{[ 34 ]} A diferencia del pez globo, que utiliza el hígado como un importante depósito de lípidos, ^{[ 5 ]} el salmón del Atlántico muestra que a pesar de un alto contenido de lípidos viscerales, los hepatocitos contienen pocas gotas de lípidos en comparación con otras especies de peces, ^{[ 35 ]} sin embargo son un sitio importante para la expresión de leptina. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 18 ]} Moen y colegas ^{[ 18 ]} informaron que tanto lepa1 como lepa2 alcanzaron su pico a las 9 hr en el hígado de peces no alimentados. Por el contrario, sin embargo, estudios en carpa común demostraron un pico en leptina-I ( lepa1 ) y leptina-II ( lepa2 ) en el hígado a las 3 y 6 hr después de la alimentación respectivamente. ^{[ 10 ]} La respuesta de expresión más temprana de las leptinas en la carpa común probablemente refleja la temperatura más alta bajo la cual se realizaron los experimentos, pero contrasta con los hallazgos de la regulación positiva de lepa1 debido a la ausencia de alimento. ^{[ 18 ]} De manera similar, en ratones, también se ha informado un aumento posprandial en la expresión hepática de leptina. ^{[ 36 ]} Sin embargo, en la carpa herbívora, la inyección intraperitoneal de leptina recombinante solo altera el apetito en el primer día y no influye en la ingesta de alimentos durante los siguientes 12 días. ^{[ 16 ]} Por lo tanto, en la actualidad, los datos para el salmón del Atlántico son bastante diferentes y sugieren que la expresión de leptina en esta especie puede tener una función lipostática compleja.