Temsirolimus

El temsirolimus , vendido bajo la marca Torisel , es un fármaco intravenoso para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR), desarrollado por Wyeth Pharmaceuticals y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en mayo de 2007, ^{[ 3 ]} y también fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2007. ^{[ 1 ]} Es un derivado y profármaco del sirolimus .

El temsirolimus es un inhibidor específico de mTOR e interfiere con la síntesis de proteínas que regulan la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Aunque el temsirolimus muestra actividad por sí mismo, también se sabe que se convierte en sirolimus (rapamicina) in vivo; ^{[ 4 ]} por lo tanto, su actividad puede atribuirse más a su metabolito que al profármaco en sí (a pesar de las afirmaciones en contrario del fabricante). ^{[ 5 ]} El tratamiento con temsirolimus conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 y también inhibe la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF . ^{[ 6 ]}

mTOR ( diana de rapamicina en mamíferos ) es una enzima quinasa intracelular que recoge e interpreta las numerosas y variadas señales de crecimiento y supervivencia que reciben las células tumorales. ^{[ 7 ]} Cuando se activa la actividad quinasa de mTOR, aumentan sus efectores posteriores, como la síntesis de proteínas del ciclo celular, entre ellas la ciclina D y el factor inducible por hipoxia-1α ( HIF-1α ). HIF-1α estimula entonces el VEGF . ^{[ 8 ]} La activación o desactivación de la quinasa mTOR determina si la célula tumoral produce proteínas clave necesarias para la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y la angiogénesis . ^{[ 9 ]}

mTOR se activa en las células tumorales mediante diversos mecanismos, incluyendo tirosina quinasas de receptores de superficie de factores de crecimiento, oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores . Se sabe que estos factores activadores son importantes para la transformación y progresión maligna . ^{[ 10 ]} mTOR es particularmente importante en la biología del cáncer renal (CCR) debido a su función en la regulación de los niveles de HIF-1α. La mutación o pérdida del gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau es común en el CCR y se manifiesta por una degradación reducida de HIF-1α. En los tumores de CCR, la activación de mTOR exacerba aún más la acumulación de HIF-1α al aumentar la síntesis de este factor de transcripción y sus productos génicos diana angiogénicos. ^{[ 11 ]}

En un estudio internacional de fase III con tres brazos, que incluyó a 626 pacientes con mal pronóstico y sin tratamiento previo, se compararon temsirolimus, interferón-α y la combinación de ambos agentes. La mediana de supervivencia global mejoró significativamente en el grupo de temsirolimus (10,9 meses) en comparación con el grupo de interferón-α (7,3 meses) y el grupo de la combinación (8,4 meses). Se necesitan más estudios para determinar el papel de temsirolimus en el tratamiento de primera línea de pacientes con un pronóstico más favorable, cómo se puede combinar con otros agentes dirigidos y como terapia secuencial con sunitinib o sorafenib . ^{[ 12 ]}

El perfil de toxicidad se basa en lo que se encontró en el ensayo de fase III. ^{[ 13 ]}

• reacción adversa
  • fatiga
  • erupción cutánea
  • mucositis
• anomalías hematológicas
  • Disminución de la hemoglobina
  • Los linfocitos disminuyeron
• anomalías de laboratorio
  • Los triglicéridos aumentaron
  • La glucosa aumentó
  • Disminución del fósforo

En general, el temsirolimus ha sido bien tolerado en entornos clínicos por pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado. En estos pacientes, el perfil de efectos adversos del temsirolimus es principalmente de naturaleza metabólica, con un impacto mínimo en la calidad de vida en comparación con los efectos secundarios comunes de los inhibidores orales de multiquinasas. Es probable que la alta especificidad del temsirolimus para mTOR contribuya a su tolerabilidad. Sin embargo, el temsirolimus aumenta la mortalidad en pacientes con cáncer. ^{[ 14 ]}

El temsirolimus se asocia con toxicidad pulmonar , y el riesgo de desarrollar esta complicación puede aumentar en sujetos con función pulmonar anormal antes del tratamiento o antecedentes de enfermedad pulmonar. ^{[ 15 ]} El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial aumenta con dosis de temsirolimus superiores a 25  mg, cuyos síntomas pueden incluir tos seca, fiebre, eosinofilia, dolor torácico y disnea de esfuerzo. La toxicidad generalmente se produjo de forma temprana (en días o semanas) o tardía (meses o años) después del tratamiento. ^{[ 16 ]}

Aunque pueden producirse reacciones a la infusión durante la administración de temsirolimus, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad ocurridas el mismo día de la administración no fueron graves. Se recomienda el pretratamiento con antihistamínicos (p. ej., 25-50  mg de difenhidramina, 30 minutos antes de la administración) para minimizar el riesgo de una reacción alérgica. ^{[ 13 ] [ 16 ]}

• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de mTOR

• Temsirolimus . Portal de información farmacológica . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 5 de julio de 2016.