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Terconazol

El terconazol es un antifúngico utilizado para tratar la candidiasis vaginal . Se presenta en forma de loción o supositorio e interrumpe la biosíntesis de grasas en la célula de...

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El terconazol es un antifúngico utilizado para tratar la candidiasis vaginal . Se presenta en forma de loción o supositorio e interrumpe la biosíntesis de grasas en la célula de levadura. Tiene un espectro relativamente amplio en comparación con los compuestos azólicos, pero no con los triazólicos. Los estudios demuestran que es un compuesto adecuado para la profilaxis en personas que padecen candidiasis vulvovaginal crónica.

Usos médicos

El terconazol está aprobado para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal (muguet vaginal). Actúa como un antifúngico de amplio espectro y ha demostrado ser un tratamiento de primera línea eficaz contra otras especies de Candida . [ 1 ] También muestra eficacia contra las dermatomicosis en modelos animales. [ 2 ]

Una revisión encontró que las tasas a corto plazo para los tratamientos con azoles administrados intravaginalmente muestran curación en el 80% de los casos en un seguimiento a corto plazo y 66% en un seguimiento a largo plazo. [ 3 ] En un estudio doble ciego por Slavin en 1992, el terconazol mostró una curación micológica del 75% en un período a corto plazo (7-14 días) y una curación micológica del 100% en un período a largo plazo (28-34 días). Este estudio se centró en el fármaco como un  supositorio vaginal de 80 mg, tomado tres veces durante la noche por 10 mujeres. [ 4 ] En otro estudio doble ciego controlado con placebo por Schmidt et al., se probó la eficacia de diferentes concentraciones de cremas de terconazol. Se aplicó crema durante tres días a 24 mujeres de entre 18 y 60 años. Los resultados mostraron que las tasas de curación micológica con terconazol al 0,8% fueron del 83,3% entre 1 y 3 días después de comenzar el tratamiento, del 83,3% entre 8 y 11 días después del tratamiento y del 58,3% entre 30 y 35 días después del tratamiento. [ 5 ] El supositorio es más eficaz después de un seguimiento a largo plazo que el terconazol en crema u otros tratamientos intravaginales. [ 6 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes del terconazol incluyen dolor de cabeza , irritación vulvar/vaginal, erupción cutánea , picazón , ardor o malestar. [ 7 ] Otros efectos secundarios pueden incluir dolor o calambres abdominales, dismenorrea , escalofríos , fiebre y reacciones alérgicas. Se han registrado síntomas similares a los de la gripe en quienes toman supositorios de más de 160  mg. [ 5 ] Puede causar defectos congénitos si se usa en el primer trimestre. [ 8 ]

El terconazol no se considera peligroso cuando se manipula en condiciones normales. Generalmente no es inflamable ni cancerígeno. Por lo general no es tóxico; sin embargo, puede emitir humos tóxicos cuando se incendia el polvo. Puede causar dificultad respiratoria en forma de polvo. [ 9 ] Puede ser absorbido por el embrión durante el primer trimestre del embarazo y causar defectos congénitos. La inhibición cruzada muestra que puede existir cierta toxicidad. [ 10 ]

Interacciones

El terconazol puede interactuar con el espermicida nonoxinol-9 . Se forma un precipitado al combinarse ambos fármacos. El terconazol puede debilitar los preservativos de látex . [ 11 ]

Química

El terconazol es un cetal de triazol con propiedades antifúngicas y antimicóticas de amplio espectro.

La síntesis de terconazol es sinóloga a la de ketoconazol, excepto por el hecho de que se utiliza un anillo heterocíclico de triazol y no de imidazol, y un grupo isopropilo en lugar de acetamida.

Síntesis de terconazol: Patente estadounidense 4,144,346 Patente estadounidense 4,223,036 [ 12 ] DE 2804096 

El terconazol tiene la fórmula química C 26 H 31 Cl 2 N 5 O 3 . El nombre químico del terconazol es 1-{[(2 S ,4 S )-2-(2,4-diclorofenil)-4-{[ p -(4-isopropil-1-piperazinil)fenoxi]metil}-1,3-dioxolan-2-il]metil}-1 H -1,2,4-triazol. El terconazol tiene un punto de fusión de 126,3  °C (259,34  °F). El peso molecular del terconazol es 532,462 g/mol. El terconazol se sintetiza utilizando dos compuestos químicos: cis -[2(bromometil)-2-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il] benzoato de metilo y la sal sódica del triazol, creada mezclando triazol con hidruro de sodio . Estos se ponen en una solución y se catalizan utilizando sulfato de dimetilo a 1300  °C (2372  °F) para dar muchos tipos diferentes de derivados de triazol. [ 13 ] Estos se purifican utilizando alcohol y cromatografía . El terconazol no es reactivo excepto cuando se expone a agentes oxidantes fuertes o bases fuertes debido al nitrógeno unido al anillo de triazol. Se ha descubierto que es fotosensible. [ 14 ]

Mecanismo de acción

El terconazol se une al componente de hierro hemo en la enzima citocromo P450 lanosterol de los hongos, también conocida como CYP3A4 . El gen ERG11 controla la creación de lanosterol. [ 15 ] El lanosterol se encuentra dentro de la membrana plasmática de la levadura. Es una clase de metilesterol. Dentro de una célula de levadura normal, el lanosterol se desmetila mediante 14α-desmetilación. [ 16 ] Este proceso crea zimosterol : un componente principal en la vía de biosíntesis de ergosterol para la creación de componentes de la membrana celular en la levadura. Esta estructura proporciona fluidez a la membrana. [ 17 ] Esto ocurre al transformar el lanosterol en 4,4'-dimetil colesta-8,14,24-trieno-3-β-ol. Esto detiene la respiración al prohibir la reducción de NADH a NAD. Esto detiene la biosíntesis de productos de la membrana celular, así como el transporte y el catabolismo. Finalmente, la fluidez de la membrana y la actividad de las enzimas unidas a ella disminuyen. También se ha demostrado que inhibe el cambio morfológico de la levadura, así como la adhesión celular, y es directamente tóxico para ella. El terconazol actúa específicamente sobre los hongos, ya que los humanos no utilizan lanosterol en esta vía metabólica. Este proceso no afecta a todos los hongos, como Pneumocystis jirovecii , que carece de lanosterol. [ 18 ]

Metabolismo

La absorción de terconazol es del 5-8% en pacientes que se han sometido a una histerectomía y del 12-16% en otras pacientes. En aquellas que recibieron terconazol al 0,8%, las concentraciones plasmáticas del fármaco se mantuvieron bastante bajas, con una concentración plasmática máxima de 0,006 mcg a las 6,6 horas. Estas tasas de metabolismo muestran resultados similares en la candidiasis vulvovaginal en mujeres embarazadas, en mujeres no embarazadas y en mujeres sanas. La semivida del terconazol en sangre se registra en alrededor de 6,9 ​​horas (en un rango de 4 a 11,3 horas). La radiactividad del terconazol plasmático es baja en comparación con el terconazol al 0,6%. La excreción de la radiactividad se produce por dos vías: renal (32-53%) y fecal (47-52%). El metabolismo es extenso y se une fuertemente a proteínas (94,9%), siendo el grado de unión independiente de la concentración del fármaco. [ 19 ]

Historia

En 1940, el primer fármaco antimicótico comercial, llamado anfotericina B , estuvo disponible en el mercado, reemplazando tratamientos raros y costosos. Era eficaz en su función, pero muy tóxico y solo se usaba para infecciones graves. El fármaco se infundía en el torrente sanguíneo y podía causar daño renal y otros efectos secundarios. Los primeros compuestos de azol para reemplazar este tratamiento se sintetizaron a finales de la década de 1960 y principios de la de 1970 y se administraron a humanos bajo estricta supervisión. Estos compuestos eran imidazoles, una molécula que contiene dos átomos de nitrógeno no adyacentes en un anillo de 5 miembros. El primer imidazol antimicótico oral, llamado ketoconazol , estuvo disponible en el mercado en 1981. Los fármacos basados ​​en triazoles llegaron poco después y rápidamente ganaron popularidad debido a su espectro más amplio de actividad antimicótica y menor toxicidad. [ 20 ] El terconazol fue el primer fármaco antimicótico basado en triazoles sintetizado para uso humano. Janssen Pharmaceutica lo desarrolló en 1983. [ 21 ] Anteriormente, todos los fármacos basados ​​en triazoles se dirigían a infecciones fúngicas relacionadas con plantas de especies de Candida . Desde su creación, el terconazol ha sido reemplazado por triazoles de segunda generación debido a su espectro aún más amplio y mayores niveles de actividad contra patógenos resistentes como Aspergillus spp. [ 13 ] Todavía se utiliza como tratamiento en casos de resistencia a otros fármacos.

Formularios disponibles

El terconazol es un polvo blanco e inodoro. Se puede adquirir comercialmente en las siguientes presentaciones:

  • Crema de terconazol al 0,4%, 5 g, aplicada por vía intravaginal una vez al día durante 7 días;
  • Crema de terconazol al 0,8%, 5 g, aplicada por vía intravaginal una vez al día durante 3 días;
  •  Supositorio vaginal de terconazol de 80 mg utilizado una vez al día durante 3 días. [ 22 ]

Referencias

  1. ↑ Tolman EL, Isaacson DM, Rosenthale ME, McGuire JL, Van Cutsem J, Borgers M, et  al. (junio de 1986). "Actividades anticandida del terconazol, un antimicótico de amplio espectro" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 29 (6): 986– 991. doi : 10.1128/aac.29.6.986 . PMC 180489. PMID 3729366 .  
  2. ↑ Sood G, Nyirjesy P, Weitz MV, Chatwani A (2000). "Crema de terconazol para la vaginitis fúngica no causada por Candida albicans: resultados de un análisis retrospectivo" . Enfermedades infecciosas en obstetricia y ginecología . 8 ( 5–6 ): 240–243 . doi : 10.1155/S1064744900000351 . PMC 1784691. PMID 11220485 .  
  3. ↑ Denison HJ, Worswick J, Bond CM, Grimshaw JM, Mayhew A, Gnani Ramadoss S, et al. (agosto de 2020). "Tratamiento antifúngico oral versus intravaginal con imidazol y triazol para la candidiasis vulvovaginal no complicada (muguet)" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2020 (8) CD002845. doi : 10.1002/14651858.CD002845.pub3 . PMC 8095055. PMID 32845024 .   
  4. ↑ Slavin MB, Benrubi GI, Parker R, Griffin CR, Magee MJ (octubre de 1992). "Fluconazol oral en dosis única frente a terconazol intravaginal en el tratamiento de la candidiasis vaginal. Comparación y estudio piloto". The Journal of the Florida Medical Association . 79 (10): 693– 696. PMID 1460451 . 
  5. 1 2 Schmitt C, Sobel J, Meriwether C (septiembre de 1990). "Comparación de crema de terconazol al 0,8 % y al 1,6 % en candidiasis vulvovaginal grave". Obstetricia y Ginecología . 76 (3 Pt 1): 414– 416. PMID 2381618 . 
  6. ↑ Maibach HI, Farage MA, eds. (2006). "Terapias vulvares: evidencia vs. testimonio. Micótica: candidiasis". La vulva: anatomía, fisiología y patología (1.ª ed.). Nueva York: Informa Healthcare USA, Inc. pp. 128–129 . ISBN   978-0-8493-3608-9.
  7. ↑ Workowski KA, Berman S (17 de diciembre de 2010). "Guías de tratamiento de enfermedades de transmisión sexual, 2010. Vol. 59. N.° RR-12" (PDF) . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . Oficina de Vigilancia, Epidemiología y Servicios de Laboratorio, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Atlanta, GA 30333. Recuperado el 10 de julio de 2015 .
  8. ↑ Faro S, Apuzzio J, Bohannon N, Elliott K, Martens MG, Mou SM, et al. (marzo de 1997). "Consideraciones de tratamiento en la candidiasis vulvovaginal". The Female Patient . 22 (1): 1– 17. 
  9. ↑ Mancano MA, Gallagher JC (2013). Medicamentos recetados con frecuencia: Medicamentos que necesita conocer (2.ª ed.). Burlington, MA: Jones & Bartlett Learning. pág. 312. ISBN   978-1-4496-9884-3.
  10. ↑ Centro de Salud Sexual de Melbourne. "Candidiasis vaginal" . Better Health Channel . Gobierno del Estado de Victoria. Archivado del original el 5 de octubre de 2015. Consultado el 10 de julio de 2015 .
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  22. ↑ Mosby (2012). «Terconazol». En White K, Watrous J (eds.). Mosby's Drug Reference for Health Professions (3.ª ed.). St. Louis, Missouri: Elsevier. pp. 1558–1559 . ISBN   978-0-323-09574-7.
  • Información sobre el terconazol proporcionada por el Gobierno de los Estados Unidos.