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Centro de Genómica Aplicada

El Centro de Genómica Aplicada es un centro de genoma en el Instituto de Investigación del Hospital para Niños Enfermos , y está afiliado a la Universidad de Toronto . TCAG tamb...

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El Centro de Genómica Aplicada es un centro de genoma en el Instituto de Investigación del Hospital para Niños Enfermos , y está afiliado a la Universidad de Toronto . TCAG también opera como un Centro de Innovación en Ciencia y Tecnología de Genome Canada, [1] con énfasis en la secuenciación de próxima generación (NGS) y el apoyo bioinformático . La investigación en TCAG se centra en la base genética y genómica de la variabilidad humana, la salud y la enfermedad, incluida la investigación sobre la genética del trastorno del espectro autista y la variación estructural del genoma humano . El centro está ubicado en el Centro Peter Gilgan para la Investigación y el Aprendizaje en el centro de Toronto , Canadá.

Historia

La necesidad de contar con un centro centralizado para la investigación del genoma humano en el Hospital SickKids impulsó la creación del Centro de Genómica Aplicada (TCAG) en 1998. [ cita requerida ] El director fundador y el director asociado fueron los doctores Lap-Chee Tsui y Stephen W. Scherer , respectivamente. Scherer es ahora el director científico.

Ubicación del Centro de Genómica Aplicada – MaRS

La financiación de la Fundación Canadiense para la Innovación (CFI) permitió la formación de TCAG mediante la consolidación de las instalaciones centrales existentes, entre ellas el Centro de Recursos Genómicos del Consejo de Investigación Médica de Canadá , el núcleo de clones de inserción grande de la Red Canadiense de Enfermedades Genéticas (CGDN), el núcleo de secuenciación de ADN de la CGDN y los laboratorios de secuenciación y síntesis de ADN del Servicio de Biotecnología SickKids. Se añadió un laboratorio de genotipado de microsatélites de todo el genoma en el Instituto de Investigación en Salud de Ottawa , dirigido por Dennis Bulman. Posteriormente, la financiación operativa del panel de Proyectos Especiales de Genómica de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR) permitió contratar personal adicional.

En 2001, se presentó una propuesta denominada "Plataforma central de recursos genómicos" a la entonces recién formada Genome Canada. Esta proporcionó apoyo operativo, mejoró las instalaciones existentes y agregó un centro de genotipado de ratones en la Universidad de Toronto dirigido por Lucy Osborne. [ cita requerida ] En 2002, SickKids construyó una nueva instalación de microarrays de Affymetrix . Este centro ha crecido rápidamente hasta convertirse en el mayor centro de servicios de este tipo en Canadá y se encuentra entre los diez primeros de América del Norte. [2]

En 2004, TCAG entró en una segunda fase de desarrollo impulsada por un proyecto financiado por CFI /Ontario Innovation Trust de 12 millones de dólares titulado "Genómica integradora para la investigación en salud", [3] que permitió la consolidación del núcleo de genotipado de ratones con las instalaciones de SickKids. Esta subvención también respaldó el establecimiento de un "Repositorio de genómica de la población de Ontario" (OPGP) para ser utilizado como control en estudios de enfermedades comunes. Para completar eficientemente este proyecto, TCAG se asoció con el grupo de John McLaughlin en el Hospital Mount Sinai (Toronto) .

En mayo de 2004, una solicitud al recién anunciado CFI Research Hospital Fund resultó en una adjudicación de 10,9 millones de dólares para construir un espacio de laboratorio y consolidar todas las operaciones en los pisos 14 y 15 de la Toronto Medical Discovery Tower (TMDT) en el MaRS Discovery District . TCAG fue el primer ocupante de TMDT (en agosto de 2005), seguido rápidamente por otros científicos de SickKids. Las inversiones en infraestructura informática del concurso CFI /Ontario Innovation Trust de 2003 dieron como resultado el establecimiento de nuevas fases del clúster de computación de alto rendimiento (HPF) que actualmente utilizan TCAG y muchos otros usuarios, para permitir el análisis de grandes conjuntos de datos genómicos que surgen de nuevas tecnologías de microarrays y secuenciación . Las mejoras adicionales a la infraestructura del TCAG fueron apoyadas por una subvención de renovación de $10,7 millones del concurso Leading Edge Fund del CFI, titulada "Genómica Integrativa para la Investigación en Salud – Fase II", otorgada en junio de 2009. [4] Más recientemente, una subvención del CFI titulada "El Centro de Genómica Aplicada: Genomas Pediátricos a Resultados" proporcionó mayor apoyo a la infraestructura. [5] En octubre de 2013, el TCAG se trasladó al Centro Peter Gilgan para la Investigación y el Aprendizaje, un nuevo edificio que alberga el Instituto de Investigación SickKids. [6]

TCAG opera en gran parte con fondos del Centro de Innovación en Ciencia y Tecnología (STIC) de Genome Canada, administrado por el Instituto de Genómica de Ontario.

Investigación

La investigación actual en el TCAG se centra en proyectos a gran escala realizados por el personal de la institución, incluido el apoyo a los proyectos de Genome Canada, y un enfoque significativo en la genética de los trastornos del espectro autista y la variación estructural del genoma humano . También se realizan trabajos de servicio para más de 600 laboratorios académicos, del sector privado y gubernamentales cada año, provenientes de 30 países diferentes y que abarcan una amplia variedad de disciplinas de investigación. [7]

Las investigaciones anteriores de TCAG se reflejan en numerosas publicaciones científicas revisadas por pares. En 2008, los directores científicos, los científicos asociados y el personal de TCAG fueron coautores de 58 manuscritos revisados ​​por pares que dependían de alguna manera (total o parcialmente) de la infraestructura de la plataforma, como se documenta en PubMed . [8] Desde 2002, se han publicado más de 270 artículos de este tipo. [9] El apoyo de otros investigadores de todo el mundo se encuentra en muchas publicaciones similares, con al menos 145 artículos en revistas académicas, capítulos de libros o tesis de posgrado que reconocen el apoyo o el uso de los recursos de la base de datos solo durante 2008. [10]

Los documentos históricos incluyen:

  • Descubrimiento de genes implicados en la predisposición al meduloblastoma (Michael Taylor y James Rutka con el apoyo de TCAG) [11]
  • Identificación de genes en el síndrome de Shwachman-Diamond (con Johanna Rommens y otros) [12]
  • Identificación de genes en la epilepsia de Lafora (con Berge Minassian) [13] y su contraparte canina [14]
  • Una isoforma de MECP2 relevante para la enfermedad implicada en el síndrome de Rett [15]
  • Participación del gen SUMO4 en la diabetes tipo I [16]
  • Retraso grave del lenguaje expresivo relacionado con la duplicación del locus Williams-Beuren [17]

TCAG también fue parte integral de las publicaciones que describen la decodificación del cromosoma humano 7 , [18] el descubrimiento de la variación del número de copias a gran escala en el genoma humano , [19] [20] y el análisis de la primera secuencia del genoma humano diploide (con el Instituto J. Craig Venter ). [21]

Proyectos de Genome Canada

Como Centro de Innovación en Ciencia y Tecnología de Genome Canada, TCAG apoya actualmente numerosos proyectos a gran escala, incluyendo investigaciones sobre trastornos del espectro autista , variación estructural del genoma humano , biología integrativa, mutagénesis condicional en ratones, interacciones de moléculas de señalización, diabetes tipo I , células madre cancerosas , fibrosis quística , biodiversidad , biología estructural y células madre , de las competencias de Genome Canada III, Desarrollo de nuevas tecnologías e Investigación genómica aplicada en bioproductos o cultivos (ABC). [22] [23] [24] El centro está trabajando ahora con solicitantes en las competencias de Proyecto de investigación aplicada a gran escala [25] y Promoción de la innovación tecnológica a través del descubrimiento [26] .

Bases de datos

TCAG también aloja y conserva sitios web y bases de datos desarrollados a partir de proyectos apoyados, a saber, la base de datos del cromosoma 7 , la base de datos de variantes genómicas , [27] la base de datos de duplicación segmentaria , la base de datos de reordenamiento cromosómico del autismo y otros. [28] Estas bases de datos contienen información disponible públicamente.

Instalaciones básicas

Instalación de síntesis de ADN de TCAG

TCAG emplea una variedad de tecnologías genómicas para respaldar distintos tipos de experimentación. Estas se organizan en instalaciones centrales independientes, con administradores dedicados.

Informática y bioestadística

El equipo de Bioinformática colabora en el manejo y análisis de datos, y desarrolla nuevos algoritmos y métodos analíticos, con especial atención al análisis de datos de secuenciación de alto rendimiento ("de próxima generación"). El grupo de Análisis estadístico proporciona asesoramiento sobre proyectos y análisis de potencia , análisis estadístico ( datos genéticos , de microarrays y de vías , epidemiología , genética de poblaciones ) y análisis de variación del número de copias , además de desarrollar nuevos métodos estadísticos.

Secuenciación y síntesis de ADN

La instalación utiliza la secuenciación capilar Sanger convencional en instrumentos Applied Biosystems 3730xl, controlados por un sistema de gestión de información de laboratorio (LIMS). Además, se realiza la secuenciación de nueva generación (NGS) utilizando instrumentos Illumina HiSeq 2500 y HiScan SQ, instrumentos Life Technologies Ion Proton y Applied Biosystems SOLiD, y un instrumento 454 / Roche GS-FLX Titanium. Un componente clave de esta instalación es el uso de computación de alto rendimiento y soporte bioinformático para el análisis NGS.

El componente de síntesis de oligonucleótidos de esta instalación produce oligonucleótidos convencionales, largos (hasta 120 bases ) y modificados , y los purifica mediante desalinización, cromatografía de cartuchos o cromatografía líquida de alto rendimiento ( HPLC ).

Microarrays y análisis genético

El centro de microarrays y expresión génica cuenta con un administrador exclusivo y utiliza tecnologías de Affymetrix , Agilent e Illumina . Además, hay una amplia variedad de paquetes de software analítico disponibles para el análisis de datos in situ.

Recursos sobre citogenómica y genoma

El Centro de Recursos Genómicos y Citogenómica tiene un único administrador entre estas dos funciones. La citogenómica incluye el cariotipo y el cariotipo espectral (SKY) (para ratones , humanos y otras especies), el mapeo de hibridación in situ fluorescente ( FISH ), el mapeo de sitios de inserción transgénica (mapeo G-to-FISH) y el etiquetado de clones para experimentos FISH . Los componentes de Recursos Genómicos incluyen un repositorio de clones ( ADNc de la Colección de Genes de Mamíferos (MGC) ( ratón y humano), clones genómicos que incluyen cromosomas artificiales bacterianos humanos (BAC)) y brinda asesoría de proyectos y asistencia de diseño ( anotación , consultas de bases de datos , selección de sondas). También brinda detección de bibliotecas de ADNc y PCR cuantitativa .

Análisis genético

El área de Análisis Genético incluye genotipado basado en capilares ( Applied Biosystems TaqMan y SNaPshot, microsatélites ), genotipado personalizado (por ejemplo, análisis de heterodúplex ), genotipado de ratones (para análisis de progenie cruzada y de ligamiento genético ) y análisis de metilación (para investigación epigenética ).

Biobanco

El centro de biobancos cuenta con su propio administrador dedicado. Se encarga de la inmortalización y el almacenamiento de glóbulos blancos (de sangre), el cultivo y el almacenamiento de fibroblastos , el cultivo y el almacenamiento de otros tipos de células, incluidas células no humanas, la preparación de ADN genómico a partir de sangre, saliva , tejidos o células y la amplificación del genoma completo (WGA).

Fuentes de financiación

El TCAG cuenta con el financiamiento de varias agencias, entre ellas la Fundación Canadiense para la Innovación (CFI), Genome Canada a través del Instituto de Genómica de Ontario y el Ministerio de Investigación e Innovación de Ontario . Además, las donaciones filantrópicas son administradas por la Fundación del Hospital para Niños Enfermos , y proyectos de investigación específicos son financiados por una amplia variedad de agencias y fundaciones benéficas.

Organización y gestión

Director científico

El director científico del TCAG es Stephen W. Scherer , científico senior del Instituto de Investigación del Hospital para Niños Enfermos , director del Centro McLaughlin [29] y profesor de la Universidad de Toronto. [30]

Comité de gestión científica

El TCAG está dirigido por un comité de gestión científica, que se reúne periódicamente para debatir la planificación estratégica de alto nivel. El comité de gestión científica está formado por:

  • Gary Bader
  • Michael Brudno
  • Cristiano Marshall
  • Andrés Paterson
  • Adán Shlien
  • Lisa Strug
  • Martín Somerville
  • Michael Wilson
  • Ryan Yuen

Bader y Brudno trabajan en la Universidad de Toronto, y los demás en el Hospital para Niños Enfermos . El comité también incluye tres miembros ex officio : el subdirector, el director de las instalaciones y un representante del Instituto de Genómica de Ontario.

Investigadores asociados

Desde 2006, TCAG ha designado investigadores asociados. Estos investigadores asociados brindan asesoramiento sobre sus áreas específicas de especialización y ayudan en la identificación e implementación de nuevas tecnologías. En la actualidad, hay diecinueve investigadores asociados: los Dres. Moumita Barua ( Universidad de Toronto ), Jonathan Beauchamp (Universidad de Toronto), Sarah Bowdin (Centro Ted Rogers de Investigación Cardíaca), Jennifer Brooks (Universidad de Toronto), Brendan Frey (Universidad de Toronto), Ann George ( SickKids ), Zhenya Ivakine (SickKids), Pingzhao Hu ( Universidad de Manitoba ), Melanie Mahtani (Prime Genomics), Daniele Merico (Deep Genomics), Esteban Parra ( UTM ), Mary Shago (SickKids), Mark Silverberg ( MSH ), James Stavropoulos (SickKids), Michael Taylor (SickKids), Mohammad Uddin (Universidad Mohammad Bin Rashid), John Vincent ( CAMH ), Suzi Walker ( Genomics England ) y Marc Woodbury-Smith ( Universidad de Newcastle ).

Consejo asesor científico

La supervisión científica de alto nivel del mandato y las operaciones científicas del TCAG está a cargo de un consejo asesor científico externo. Los miembros del consejo asesor científico son:

El Instituto de Genómica de Ontario (OGI) y Genome Canada también proporcionan miembros ex officio .

Referencias

  1. ^ "Plataformas científicas y tecnológicas de Genome Canada". Archivado desde el original el 19 de octubre de 2008. Consultado el 20 de junio de 2008 .
  2. ^ Datos proporcionados por Affymetrix, Inc.
  3. ^ Noticia sobre Genómica Integrativa para la Investigación en Salud (sitio web de Ontario Innovation Trust) [1] Archivado el 6 de julio de 2011 en Wayback Machine.
  4. ^ Nota de prensa de SickKids, 18 de junio de 2009
  5. ^ SickKids comienza el año 2013 con dos subvenciones del Leading Edge Fund, 13 de enero de 2013
  6. ^ El Centro de Genómica Aplicada se ha mudado - noticia, sitio web de TCAG, 22 de octubre de 2013
  7. ^ Datos de los informes de progreso presentados al Instituto de Genómica de Ontario
  8. ^ Búsqueda en PubMed de publicaciones escritas por estas personas durante el año calendario 2008, excluyendo a Brudno, que fue agregado en 2009 [2] [ cita requerida ]
  9. ^ Búsqueda en PubMed de publicaciones de estos autores, desde 2002 hasta la actualidad, excluyendo a los doctores Brudno y Beyene, que se agregaron más recientemente [3] [ cita requerida ]
  10. ^ Resultados de la búsqueda de texto completo de Google Scholar: publicaciones que hacen referencia al Centro de Genómica Aplicada o a la Base de Datos de Variantes Genómicas, ya sea en la sección de Agradecimientos o en el cuerpo del texto, y publicadas electrónicamente o en forma impresa. Las estrategias utilizadas fueron: "TCAG" (ignorando los resultados de otras siglas de TCAG y varias secuencias de ADN), "The Centre for Applied Genomics", ortografía estadounidense, "The Center for Applied Genomics" (ignorando los resultados de instalaciones con nombres similares), "DGV", "Database of Genomic Variants", "Data Base of Genomic Variants" (incluyendo resultados de la forma con guion, "Data-base"), "Toronto Database" (ignorando los resultados no relevantes de bases de datos que no sean de la DGV).
  11. ^ Taylor MD, Liu L, Raffel C, et al. (julio de 2002). "Las mutaciones en SUFU predisponen al meduloblastoma". Nature Genetics . 31 (3): 306– 10. doi :10.1038/ng916. PMID  12068298. S2CID  6882566.
  12. ^ Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, et al. (enero de 2003). "Las mutaciones en SBDS están asociadas con el síndrome de Shwachman-Diamond". Nature Genetics . 33 (1): 97– 101. doi :10.1038/ng1062. PMID  12496757. S2CID  5091627.
  13. ^ Chan EM, Young EJ, Ianzano L, et al. (octubre de 2003). "Las mutaciones en NHLRC1 causan epilepsia mioclónica progresiva". Nature Genetics . 35 (2): 125– 7. doi :10.1038/ng1238. PMID  12958597. S2CID  32590557.
  14. ^ Lohi H, Young EJ, Fitzmaurice SN, et al. (enero de 2005). "Repetición expandida en la epilepsia canina". Science . 307 (5706): 81. doi :10.1126/science.1102832. PMID  15637270. S2CID  39280939.
  15. ^ Mnatzakanian GN, Lohi H, Munteanu I, et al. (abril de 2004). "Un marco de lectura abierto de MECP2 no identificado previamente define una nueva isoforma proteica relevante para el síndrome de Rett". Nature Genetics . 36 (4): 339– 41. doi : 10.1038/ng1327 . PMID  15034579.
  16. ^ Qu H, Bharaj B, Liu XQ, et al. (febrero de 2005). "Evaluación de la validez de la asociación entre la variante SUMO4 M55V y el riesgo de diabetes tipo 1". Nature Genetics . 37 (2): 111– 2, respuesta del autor 112–3. doi : 10.1038/ng0205-111 . PMID  15678135.
  17. ^ Somerville MJ, Mervis CB, Young EJ, et al. (octubre de 2005). "Retraso grave del lenguaje expresivo relacionado con la duplicación del locus Williams-Beuren". The New England Journal of Medicine . 353 (16): 1694– 701. doi :10.1056/NEJMoa051962. PMC 2893213 . PMID  16236740. 
  18. ^ Scherer SW, Cheung J, MacDonald JR, et al. (mayo de 2003). "Cromosoma humano 7: secuencia de ADN y biología". Science . 300 (5620): 767– 72. Bibcode :2003Sci...300..767S. doi :10.1126/science.1083423. PMC 2882961 . PMID  12690205. 
  19. ^ Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, et al. (septiembre de 2004). "Detección de variación a gran escala en el genoma humano". Nature Genetics . 36 (9): 949– 51. doi : 10.1038/ng1416 . PMID  15286789.
  20. ^ Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, et al. (noviembre de 2006). "Variación global en el número de copias en el genoma humano". Nature . 444 (7118): 444– 54. Bibcode :2006Natur.444..444R. doi :10.1038/nature05329. PMC 2669898 . PMID  17122850. 
  21. ^ Levy S, Sutton G, Ng PC, et al. (septiembre de 2007). "La secuencia del genoma diploide de un individuo humano". PLOS Biology . 5 (10): e254. doi : 10.1371/journal.pbio.0050254 . PMC 1964779 . PMID  17803354. 
  22. ^ "Resumen de los proyectos del Concurso III en el sitio web de Genome Canada". Archivado desde el original el 19 de octubre de 2008. Consultado el 20 de junio de 2008 .
  23. ^ Resumen de los proyectos de desarrollo de nuevas tecnologías en el sitio web de Genome Canada.[4] Archivado el 23 de mayo de 2009 en Wayback Machine.
  24. ^ Competencia en investigación genómica aplicada en bioproductos o cultivos (ABC) – sitio web de Genome Canada. [5] Archivado el 19 de octubre de 2008 en Wayback Machine.
  25. ^ Concurso de proyectos de investigación aplicada a gran escala, sitio web de Genome Canada. [6] Archivado el 24 de noviembre de 2010 en Wayback Machine.
  26. ^ Promoción de la innovación tecnológica a través de la competencia de descubrimientos, sitio web Genome Canada.[7] Archivado el 13 de noviembre de 2010 en Wayback Machine.
  27. ^ Base de datos de variantes genómicas
  28. ^ "Sección de bases de datos del sitio web de TCAG". Archivado desde el original el 8 de mayo de 2008. Consultado el 20 de junio de 2008 .
  29. ^ "Página web del Centro McLaughlin". Archivado desde el original el 5 de febrero de 2009. Consultado el 8 de marzo de 2010 .
  30. ^ Página web biográfica de Steve Scherer
  • Sitio web de TCAG en www.tcag.ca
  • Base de datos de variantes genómicas
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