ácido tienílico

El ácido tienílico ( DCI y BAN ) o ticrinafeno ( USAN ) es un diurético de asa con acción reductora del ácido úrico (uricosúrica), ^{[ 1 ] [ 2 ]} comercializado anteriormente para el tratamiento de la hipertensión . Fue aprobado por la FDA el 2 de mayo de 1979 y retirado en 1982, después de que informes de casos en los Estados Unidos indicaran una relación entre el uso de ticrinafeno y la hepatitis . ^{[ 3 ]}

Se presentaron cargos penales contra ejecutivos de SmithKline por ocultar datos relacionados con la toxicidad mientras obtenían la aprobación de la FDA. La compañía se declaró culpable de 14 cargos por no informar sobre reacciones adversas y 20 cargos por vender un medicamento con etiquetado engañoso . ^{[ 4 ]}

Se descubrió que el ácido tienílico actúa como sustrato suicida en las enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de fármacos. Sin embargo, la reacción metabólica llevada a cabo por estas enzimas convierte el ácido tienílico en un tiofeno sulfóxido , que es altamente electrófilo . Esto favorece una reacción de Michael que conduce a la alquilación de un grupo tiol en el sitio activo de la enzima. La pérdida de agua del tiofeno sulfóxido restaura el anillo de tiofeno y da como resultado que el ácido tienílico se una covalentemente a la enzima, inhibiéndola así irreversiblemente. ^{[ 5 ]}

Además, los sueros de pacientes que sufrieron insuficiencia hepática tras tomar este fármaco contenían anticuerpos que reconocían el CYP2C9, capaz de hidroxilar el fármaco y de formar enlaces covalentes. ^{[ 6 ]}

La explicación anterior es una hipótesis. Aún se desconoce (tras 15 años) si el intermediario reactivo que inactiva la CYP2C9 es el tiofeno sulfóxido o el tiofeno epóxido. Tampoco se conoce el objetivo en la proteína (podría ser múltiple). Sin embargo, el ácido tienílico es un buen inhibidor de la CYP2C9 basado en el mecanismo de acción y parece inactivarla estequiométricamente. Los avances en proteómica podrían algún día dar con la respuesta.

Estudios recientes indican que, de hecho, el metabolito primario del ácido tienílico (ácido 5-OH tienílico) no puede derivarse de un intermedio de tiofeno-S-óxido, como se hipotetizó anteriormente. Se determinó que se deriva de un intermedio de epóxido de tiofeno, y este intermedio reactivo es probablemente la causa de la unión covalente y la inactivación dependiente del mecanismo de CYP2C9. ^{[ 7 ]}