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síndrome de Timothy

El síndrome de Timothy es un trastorno autosómico dominante poco frecuente caracterizado por malformaciones físicas, así como defectos neurológicos y del desarrollo, que incluye...

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El síndrome de Timothy es un trastorno autosómico dominante poco frecuente caracterizado por malformaciones físicas, así como defectos neurológicos y del desarrollo, que incluyen prolongación del intervalo QT cardíaco , arritmias cardíacas , defectos cardíacos estructurales, sindactilia (unión de dedos de manos y pies) y trastornos del espectro autista . El síndrome de Timothy representa una manifestación clínica de una serie de trastornos asociados con mutaciones en CACNA1C , [ 1 ] el gen que codifica la subunidad α del canal de calcio Ca v 1.2.

Signos y síntomas

El signo más llamativo del síndrome de Timothy tipo 1 es la coexistencia de sindactilia (aproximadamente el 0,03 % de los nacimientos) y síndrome de QT largo (1 % anual) en un mismo paciente. Otros síntomas comunes incluyen arritmia cardíaca (94 %), malformaciones cardíacas (59 %) y autismo o trastorno del espectro autista (80 % de los que sobreviven lo suficiente para ser evaluados). También se observan dismorfias faciales, como narices aplanadas, en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los niños con este trastorno tienen dientes pequeños, debido a un esmalte deficiente , son propensos a las caries y a menudo requieren extracción. La edad promedio de muerte por complicaciones de estos síntomas es de 2,5 años, [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] aunque se han reportado varios casos de pacientes que viven hasta los veintitantos años. [ 5 ]

El síndrome de Timothy tipo 2 presenta síntomas muy similares a los de la forma clásica. Las diferencias en el tipo 2 radican en la ausencia de sindactilia, la presencia de problemas musculoesqueléticos (en particular, hiperlaxitud articular) y, frecuentemente, displasia de cadera. Los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 también presentan más deformidades faciales, como frente y lengua protuberantes. [ 6 ]

Los niños con síndrome de Timothy tienden a nacer por cesárea debido a sufrimiento fetal. [ 2 ] [ 3 ]

Fisiopatología

El síndrome de Timothy tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

Existen dos tipos reconocidos del síndrome de Timothy: el clásico (tipo 1) y el tipo 2. Ambos son causados ​​por mutaciones en CACNA1C , el gen que codifica la subunidad α del canal de calcio Ca v 1.2. Las mutaciones en CACNA1C que causan el síndrome de Timothy provocan un retraso en el cierre del canal, también conocido como inactivación dependiente del voltaje, lo que incrementa la excitabilidad celular . [ 5 ]

Ambos tipos de síndrome de Timothy son causados ​​por mutaciones en CACNA1C . Estas mutaciones se encuentran en el exón 8 (tipo 2) y en el exón 8a (forma clásica, tipo 1). Los exones 8 y 8A son mutuamente excluyentes. El exón 8a se expresa en gran medida en el corazón, el cerebro, el sistema gastrointestinal, los pulmones, el sistema inmunitario y el músculo liso. El exón 8 también se expresa en estas regiones y su nivel es aproximadamente cinco veces mayor que la expresión del exón 8a. [ 5 ]

Una mutación se encuentra en pacientes con síndrome de Timothy clásico, G406R , ubicada justo después del sexto segmento transmembrana del dominio 1 (D1S6). La glicina conservada en esta posición parece ser vital para la inactivación dependiente del voltaje adecuada, ya que el mutante carece de este aspecto. [ 4 ] Las mutaciones del síndrome de Timothy tipo 2 son similares, siendo la misma mutación G406R en la otra forma de empalme. Una segunda mutación que resulta en G402S , ubicada unos pocos aminoácidos río arriba, originalmente también recibió el nombre de tipo 2, pero ahora se reconoce como una variante que causa LQT8 no sindrómico. El efecto de las mutaciones G406R en la función del canal es idéntico en las dos formas del síndrome de Timothy. [ 6 ] La falta de inactivación dependiente del voltaje adecuada en estos mutantes causa corriente de entrada prolongada y despolarización durante los potenciales de acción cardíacos . Esto conduce al síndrome de QT largo y la arritmia resultante . Debido a que el exón 8 tiene una mayor expresión en el corazón que el exón 8a, los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 tienen defectos cardíacos más graves en comparación con aquellos con la forma clásica. [ 5 ]

Un modelo porcino de la enfermedad, portador de la misma mutación que la encontrada en los pacientes, permitió identificar que el estado de sobrecarga de calcio conduce al desarrollo de un sustrato para la reentrada funcional caracterizada por una ralentización de la propagación del impulso cardíaco. [ 7 ] Estudios de células individuales identificaron que la autofosforilación de CaMKII redujo la corriente máxima de sodio, causando así la ralentización de la conducción. [ 7 ]

Diagnóstico

Sindactilia en una niña de 2 años y medio con síndrome de Timothy .

La sindactilia y otras malformaciones suelen observarse y diagnosticarse al nacer. El síndrome de QT largo a veces se presenta como una complicación de la cirugía para corregir la sindactilia. Otras veces, los niños se desmayan espontáneamente mientras juegan. En todos los casos, se confirma mediante mediciones de ECG . La secuenciación del gen CACNA1C confirma aún más el diagnóstico. [ 5 ]

Tratamiento

La cirugía se utiliza habitualmente para corregir defectos cardíacos estructurales y sindactilia. Con frecuencia se prescribe propranolol u otros betabloqueantes , así como la implantación de un marcapasos para mantener un ritmo cardíaco adecuado. Dado que la caracterización de las mutaciones del síndrome de Timothy indica que causan defectos en las corrientes de calcio , los bloqueadores de los canales de calcio podrían ser eficaces como agente terapéutico. [ 6 ]

Pronóstico

El pronóstico para los pacientes diagnosticados con síndrome de Timothy es muy malo. De 17 niños analizados en un estudio, 10 murieron a una edad promedio de 2,5 años. De los que sobrevivieron, tres fueron diagnosticados con autismo, uno con un trastorno del espectro autista y el último presentó retrasos graves en el desarrollo del lenguaje. [ 4 ] Un paciente con la mutación G402S era en gran medida normal, con la excepción de arritmia cardíaca. [ 6 ] Asimismo, la madre de dos pacientes con síndrome de Timothy también portaba la mutación, pero carecía de cualquier fenotipo evidente. En ambos casos, sin embargo, la falta de gravedad del trastorno se debió al mosaicismo . [ 6 ] [ 4 ]

Historia

Algunas de las anomalías observadas en el síndrome de Timothy se describieron en la década de 1990. Sin embargo, en 2004 se relacionó con anomalías en los canales de calcio, y desde entonces el trastorno recibió el nombre de "síndrome de Timothy" en honor a Katherine W. Timothy, quien fue una de las primeras en identificar un caso y realizó gran parte del análisis fenotípico que reveló otras anomalías. [ 4 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ Napolitano, Carlo; Timoteo, Katherine W.; Bloise, Raffaella; Priori, Silvia G. (11 de febrero de 2021) [1993]. "Trastornos relacionados con CACNA1C" . En Adán, Margaret P.; Feldman, Jerry; Mirzaa, Ghayda; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Frijol, Laura JH; Gripp, Karen W.; Amemiya, Anne (eds.). Reseñas genéticas . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301577 . 
  2. 1 2 Marks ML, Whisler SL, Clericuzio C, Keating M (enero de 1995). "Una nueva forma de síndrome de QT largo asociada con sindactilia". Journal of the American College of Cardiology . 25 (1): 59– 64. doi : 10.1016/0735-1097(94)00318-K . PMID 7798527 . 
  3. 1 2 Marks ML, Trippel DL, Keating MT (octubre de 1995). "Síndrome de QT largo asociado con sindactilia identificado en mujeres". The American Journal of Cardiology . 76 (10): 744– 745. doi : 10.1016/S0002-9149(99)80216-1 . PMID 7572644 . 
  4. 1 2 3 4 5 Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, et al. (octubre de 2004). " La disfunción del canal de calcio Ca(V)1.2 causa un trastorno multisistémico que incluye arritmia y autismo" . Cell . 119 (1): 19–31 . doi : 10.1016/j.cell.2004.09.011 . PMID 15454078. S2CID 15325633 .   
  5. 1 2 3 4 5 Bauer R, Timothy KW, Golden A (2021). "Actualización sobre la genética molecular del síndrome de Timothy" . Frontiers in Pediatrics . 9 668546. doi : 10.3389/fped.2021.668546 . PMC 8165229. PMID 34079780 .  
  6. 1 2 3 4 5 Splawski I, Timothy KW, Decher N, Kumar P, Sachse FB, Beggs AH, et al. (junio de 2005). "Trastorno de arritmia grave causado por mutaciones del canal de calcio de tipo L cardíaco" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (23): 8089– 8096. Bibcode : 2005PNAS..102.8089S . doi : 10.1073/pnas.0502506102 . PMC 1149428. PMID 15863612 .   
  7. 1 2 Porta-Sánchez, Andreu; Mazzanti, Andrea; Tarifa, Carmen; Kukavica, Deni; Trancuccio, Alessandro; Mohsin, Mahoma; Zanfrini, Elisa; Perota, Andrea; Duchi, Roberto; Hernández-López, Kevin; Jáuregui-Abularach, Miguel Eduardo; Pérgola, Valerio; Fernández, Eugenio; Bongianino, Rossana; Tavazzani, Elisa (11 de diciembre de 2023). "El deterioro inesperado de la corriente INa sustenta las arritmias reentrantes en un modelo porcino knock-in del síndrome de Timothy" . Investigación cardiovascular de la naturaleza . 2 (12): 1291–1309.doi : 10.1038 / s44161-023-00393-w . ISSN 2731-0590 . PMC 11041658 . PMID 38665938 .   
  • Entrada de GeneReview/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Timothy