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Articulo de referencia

Tipifarnib

Tipifarnib ( DCI , [ 1 ] : 213 nombre comercial propuesto Zarnestra ) es un inhibidor de la farnesiltransferasa . Los inhibidores de la farnesiltransferasa bloquean la actividad...

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Tipifarnib ( DCI , [ 1 ] : 213 nombre comercial propuesto Zarnestra ) es un inhibidor de la farnesiltransferasa . Los inhibidores de la farnesiltransferasa bloquean la actividad de la enzima farnesiltransferasa al inhibir la prenilación del motivo de la cola CAAX, lo que finalmente impide que Ras se una a la membrana, dejándola inactiva. [ 2 ]

Historia

El compuesto fue descubierto por Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development , LLC, con el número de registro R115777.

Para el tratamiento de neurofibromas plexiformes progresivos asociados con neurofibromatosis tipo I , superó los ensayos clínicos de fase I pero fue suspendido (NCT00029354) en la fase II. [ 3 ] [ 4 ]

El 24 de enero de 2005, Johnson & Johnson presentó ante la FDA una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en pacientes de 65 años o más. En junio de 2005, la FDA emitió una carta de "no aprobación" para tipifarnib. [ 5 ]

Kura Oncology obtuvo la licencia de tipifarnib de Janssen en 2014. [ 6 ]

Investigaciones

Cáncer

El inhibidor se está investigando en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con mutación HRAS, linfoma de células T periféricas (PTCL), síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Anteriormente se probó en ensayos clínicos en pacientes en ciertas etapas de cáncer de mama. [ 12 ] También se investigó como tratamiento para el mieloma múltiple . [ 13 ]

Progeria

Microfotografías de microscopía confocal de las aortas descendentes de dos ratones con progeria de 15 meses de edad: uno sin tratamiento (imagen izquierda) y el otro tratado con el inhibidor de la farnsiltransferasa tipifarnib (imagen derecha). Las microfotografías muestran la prevención de la pérdida de células musculares lisas vasculares, que suele ser generalizada a esta edad. La tinción utilizada fue de alfa-actina muscular lisa (verde), láminas A/C (rojo) y DAPI (azul). (Aumento original: ×40)

Se demostró en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford que la administración de tipifarnib en dosis dependientes puede prevenir significativamente tanto la aparición del fenotipo cardiovascular como la progresión tardía de la enfermedad cardiovascular existente. [ 14 ]

Referencias

  1. ↑ "Nombres Internacionales Comunes de Sustancias Farmacéuticas (DIC). Nombres Internacionales Comunes Recomendados (DIC Rec.): Lista 46" (PDF) . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 16 de noviembre de 2016 .
  2. ↑ Cox AD, Der CJ, Philips MR (abril de 2015). "Dirigiendo la asociación de RAS a la membrana: ¿De vuelta al futuro para el descubrimiento de fármacos anti-RAS?" . Clinical Cancer Research . 21 (8): 1819– 27. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-14-3214 . PMC 4400837 . PMID 25878363 .  
  3. ↑ Número de ensayo clínico NCT00025454 para "R115777 en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados" en ClinicalTrials.gov
  4. ↑ Número de ensayo clínico NCT00029354 para "R115777 para el tratamiento de niños con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes progresivos" en ClinicalTrials.gov
  5. ↑ "Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC recibe carta de la FDA que deniega la aprobación de Tipifarnib basándose en datos de la fase II" . PR Newswire. 30 de junio de 2005. Consultado el 16 de noviembre de 2016 .
  6. ↑ Carroll J (12 de marzo de 2015). "Kura abandona el modo sigiloso con 60 millones de dólares para un fármaco oncológico de fase II con licencia de J&J | FierceBiotech" . www.fiercebiotech.com .
  7. ↑ Witzig TE, Tang H, Micallef IN, Ansell SM, Link BK, Inwards DJ, et al. (noviembre de 2011). " Estudio multicéntrico de fase 2 del inhibidor de la farnesiltransferasa tipifarnib (R115777) en pacientes con linfomas recidivantes y refractarios" . Blood . 118 (18): 4882–9 . doi : 10.1182/blood-2011-02-334904 . PMC 3208296. PMID 21725056 .   
  8. ↑ Número de ensayo clínico NCT02383927 para "Estudio de fase II de Tipifarnib en cáncer de cabeza y cuello de células escamosas con mutaciones HRAS" en ClinicalTrials.gov
  9. ↑ Número de ensayo clínico NCT02464228 para "Estudio de Tipifarnib en sujetos con linfoma de células T periféricas (PTCL) recidivante o refractario" en ClinicalTrials.gov
  10. ↑ Número de ensayo clínico NCT02779777 para "Tipifarnib en sujetos con síndromes mielodisplásicos" en ClinicalTrials.gov
  11. ↑ Número de ensayo clínico NCT02807272 para "Tipifarnib en sujetos con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)" en ClinicalTrials.gov
  12. ^ Sparano JA, Moulder S, Kazi A, Coppola D, Negassa A, Vahdat L, et al. (Abril de 2009). "Ensayo de fase II de tipifarnib más doxorrubicina-ciclofosfamida neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama en estadio clínico IIB-IIIC" . Investigación clínica del cáncer . 15 ( 8 ): 2942–8.doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2658 . PMC 2785076 . PMID 19351752 .   
  13. ↑ Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, Belle AN, Gerbino E, Price-Troska T, et al. (mayo de 2004). "El inhibidor de la farnesiltransferasa tipifarnib es bien tolerado, induce la estabilización de la enfermedad e inhibe la farnesilación y las vías oncogénicas/de supervivencia tumoral en pacientes con mieloma múltiple avanzado" . Blood . 103 (9): 3271–7 . doi : 10.1182/blood-2003-08-2764 . PMID 14726402 .  
  14. ↑ Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL, et al. (octubre de 2008). "Un inhibidor de la farnesiltransferasa previene tanto el inicio como la progresión tardía de la enfermedad cardiovascular en un modelo de ratón con progeria" ( PDF) . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (41): 15902– 7. Bibcode : 2008PNAS..10515902C . doi : 10.1073/pnas.0807840105 . PMC 2562418. PMID 18838683 .