Ingeniería de tejidos

La ingeniería de tejidos es una disciplina de la ingeniería biomédica que utiliza una combinación de células , ingeniería , métodos de materiales y factores bioquímicos y fisicoquímicos adecuados para restaurar, mantener, mejorar o reemplazar diferentes tipos de tejidos biológicos . La ingeniería de tejidos a menudo implica el uso de células colocadas en andamios tisulares para la formación de nuevo tejido viable con fines médicos, pero no se limita a aplicaciones que involucren células y andamios tisulares. Si bien en un principio se la clasificó como un subcampo de los biomateriales , debido a su creciente alcance e importancia, puede considerarse un campo independiente. ^{[ 1 ]}

Qué es la ingeniería de tejidos y cómo funciona.

Aunque la mayoría de las definiciones de ingeniería de tejidos abarcan una amplia gama de aplicaciones, en la práctica, el término se asocia estrechamente con aquellas que reparan o reemplazan partes o la totalidad de los tejidos (es decir, órganos, huesos, cartílagos, vasos sanguíneos, vejiga , piel , músculos , etc. ⁾ . A ^menudo , los tejidos involucrados ^requieren ciertas propiedades mecánicas y estructurales para su correcto funcionamiento. El término también se ha aplicado a los esfuerzos por realizar funciones bioquímicas específicas utilizando células dentro de un sistema de soporte creado artificialmente (por ejemplo, un páncreas artificial o un hígado bioartificial ). El término medicina regenerativa se usa frecuentemente como sinónimo de ingeniería de tejidos, si bien quienes se dedican a la medicina regenerativa hacen mayor hincapié en el uso de células madre o células progenitoras para producir tejidos.

Descripción general

Una definición comúnmente aplicada de ingeniería de tejidos, según Langer ^{[ 3 ]} y Vacanti ^{[ 4 ],} es "un campo interdisciplinario que aplica los principios de la ingeniería y las ciencias de la vida al desarrollo de sustitutos biológicos que restauran, mantienen o mejoran la función [del tejido biológico] o de un órgano completo". ^{[ 5 ]} Además, Langer y Vacanti también afirman que existen tres tipos principales de ingeniería de tejidos: células, sustancias inductoras de tejido y un enfoque de células + matriz (a menudo denominado andamio). La ingeniería de tejidos también se ha definido como "la comprensión de los principios del crecimiento tisular y su aplicación para producir tejido de reemplazo funcional para uso clínico". ^{[ 6 ]} Una descripción adicional continúa diciendo que "una suposición subyacente de la ingeniería de tejidos es que el empleo de la biología natural del sistema permitirá un mayor éxito en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas al reemplazo, reparación, mantenimiento o mejora de la función tisular". ^{[ 6 ]}

Los avances en el campo multidisciplinario de la ingeniería de tejidos han dado lugar a un conjunto novedoso de componentes para el reemplazo de tejidos y estrategias de implementación. Los avances científicos en biomateriales , células madre, factores de crecimiento y diferenciación, y entornos biomiméticos han creado oportunidades únicas para fabricar o mejorar tejidos existentes en el laboratorio a partir de combinaciones de matrices extracelulares diseñadas ("andamios"), células y moléculas biológicamente activas. Entre los principales desafíos que enfrenta actualmente la ingeniería de tejidos se encuentra la necesidad de lograr una funcionalidad más compleja, estabilidad biomecánica y vascularización en los tejidos cultivados en laboratorio destinados al trasplante. ^{[ 7 ]}

Etimología

El origen histórico del término no está claro, ya que su definición ha cambiado a lo largo de las últimas décadas. El término apareció por primera vez en una publicación de 1984 que describía la organización de una membrana similar al endotelio en la superficie de una prótesis oftálmica sintética implantada hace tiempo . ^{[ 8 ]}

El primer uso moderno del término, tal como se reconoce hoy en día, data de 1985, cuando el investigador, fisiólogo y bioingeniero Yuan-Cheng Fung, del Centro de Investigación de Ingeniería, propuso unir los términos tejido (en referencia a la relación fundamental entre células y órganos) e ingeniería (en referencia al campo de la modificación de dichos tejidos). El término fue adoptado oficialmente en 1987. ^{[ 8 ]}

Historia

Época antigua (anterior al siglo XVII)

La comprensión del funcionamiento interno de los tejidos humanos se remonta a mucho antes de lo que muchos imaginan. Ya en el Neolítico, se utilizaban suturas para cerrar heridas y favorecer la cicatrización. Posteriormente, sociedades como la del antiguo Egipto desarrollaron mejores materiales para suturar heridas, como las suturas de lino. Alrededor del año 2500 a. C., en la antigua India, se desarrollaron injertos de piel cortando piel de las nalgas y suturándola a heridas en la oreja, la nariz o los labios. Los antiguos egipcios solían injertar piel de cadáveres en personas vivas e incluso intentaron usar miel como antibiótico y grasa como barrera protectora para prevenir infecciones. En los siglos I y II d. C., los galorromanos desarrollaron implantes de hierro forjado, y se han encontrado implantes dentales en la antigua civilización maya.

Ilustración (siglos XVII-XIX)

Si bien estas sociedades antiguas habían desarrollado técnicas muy avanzadas para su época, aún carecían de una comprensión mecanicista de cómo el cuerpo reaccionaba a estos procedimientos. Este enfoque mecanicista surgió paralelamente al desarrollo del método empírico de la ciencia, impulsado por René Descartes. Sir Isaac Newton comenzó a describir el cuerpo como una "máquina fisicoquímica" y postuló que la enfermedad era una falla en dicha máquina.

En el siglo XVII, Robert Hooke descubrió la célula y una carta de Benedict de Spinoza planteó la idea de la homeostasis entre los procesos dinámicos del cuerpo. Los experimentos con hidras realizados por Abraham Trembley en el siglo XVIII comenzaron a profundizar en las capacidades regenerativas de las células. Durante el siglo XIX, una mejor comprensión de cómo reaccionaban los diferentes metales con el cuerpo condujo al desarrollo de mejores suturas y a un cambio hacia los implantes de tornillos y placas en la fijación ósea. Además, a mediados del siglo XIX se planteó por primera vez la hipótesis de que las interacciones célula-ambiente y la proliferación celular eran vitales para la regeneración de los tejidos.

Era moderna (siglos XX y XXI)

Con el paso del tiempo y el avance de la tecnología, surge la necesidad constante de adaptar el enfoque de los investigadores en sus estudios. La ingeniería de tejidos ha evolucionado a lo largo de los siglos. En sus inicios, se analizaban y utilizaban muestras directamente de cadáveres humanos o animales. Actualmente, los ingenieros de tejidos pueden recrear muchos tejidos del cuerpo mediante técnicas modernas como la microfabricación y la bioimpresión tridimensional, en combinación con células madre o tejidos nativos. Estos avances han permitido a los investigadores generar nuevos tejidos de forma mucho más eficiente. Por ejemplo, estas técnicas posibilitan una mayor personalización, lo que se traduce en una mejor biocompatibilidad, una menor respuesta inmunitaria, una mejor integración celular y una mayor longevidad. Sin duda, estas técnicas seguirán evolucionando, como hemos visto en la última década con la evolución de la microfabricación y la bioimpresión.

En 1960, Wichterle y Lim fueron los primeros en publicar experimentos sobre hidrogeles para aplicaciones biomédicas, utilizándolos en la fabricación de lentes de contacto. El trabajo en este campo se desarrolló lentamente durante las dos décadas siguientes, pero cobró impulso cuando los hidrogeles se reutilizaron para la administración de fármacos. En 1984, Charles Hull desarrolló la bioimpresión al convertir una impresora de inyección de tinta Hewlett-Packard en un dispositivo capaz de depositar células en 2D. La impresión tridimensional (3D) es un tipo de fabricación aditiva que, gracias a su alta precisión y eficiencia, ha encontrado diversas aplicaciones en la ingeniería médica. Con el desarrollo de las primeras líneas de células madre humanas por el biólogo James Thompson en 1998, seguido del trasplante de los primeros órganos internos cultivados en laboratorio en 1999 y la creación de la primera bioimpresora en 2003 por la Universidad de Missouri, que imprimió esferoides sin necesidad de andamios, la bioimpresión 3D se convirtió en un método de uso más convencional en el campo de la medicina que nunca antes. Hasta ahora, los científicos han logrado imprimir mini organoides y órganos en chips que han proporcionado información práctica sobre las funciones del cuerpo humano. Las compañías farmacéuticas utilizan estos modelos para probar medicamentos antes de realizar estudios en animales. Sin embargo, aún no se ha impreso un órgano completamente funcional y estructuralmente similar. Un equipo de la Universidad de Utah ha impreso orejas y las ha trasplantado con éxito a niños nacidos con defectos que les causaron un desarrollo incompleto de las mismas.

Actualmente, los hidrogeles se consideran la opción preferida de biotintas para la bioimpresión 3D, ya que imitan la matriz extracelular natural de las células y, además, poseen fuertes propiedades mecánicas capaces de sostener estructuras 3D. Asimismo, los hidrogeles, en combinación con la bioimpresión 3D, permiten a los investigadores producir diferentes andamios que pueden utilizarse para formar nuevos tejidos u órganos. Los tejidos impresos en 3D aún presentan muchos desafíos, como la incorporación de vasos sanguíneos. Sin embargo, la impresión 3D de partes de tejidos mejorará sin duda nuestra comprensión del cuerpo humano, acelerando así la investigación básica y clínica.

Entre los hidrogeles, Festigel, un grupo de polímeros de gelificación termorreversible, se ha descrito con eficacia en ingeniería de tejidos in vitro y cicatrización de heridas in vivo en estenosis uretral ^{[ 9 ]} , regeneración periodontal ^{[ 10 ]} además de tener potencial en el transporte de tejidos y células. ^{[ 11 ]}

Ejemplos

Según la definición de Langer y Vacanti, ^{[ 5 ]} los ejemplos de ingeniería de tejidos se dividen en una o más de tres categorías: "solo células", "células y andamio" o "factores inductores de tejido".

Carne in vitro : Tejido muscular animal artificial comestible cultivado in vitro .
Dispositivo hepático bioartificial , "Hígado Temporal", Dispositivo Extracorpóreo de Asistencia Hepática (ELAD): La línea celular de hepatocitos humanos (línea C3A) en un biorreactor de fibra hueca puede imitar la función hepática en casos agudos de insuficiencia hepática. Un ELAD completamente funcional reemplazaría temporalmente el hígado del paciente, evitando así el trasplante y permitiendo la regeneración de su propio hígado.
Páncreas artificial : La investigación consiste en utilizar células de los islotes para regular el nivel de azúcar en sangre, especialmente en casos de diabetes . Se pueden utilizar factores bioquímicos para inducir la diferenciación (transformación) de células madre pluripotentes humanas en células que funcionan de manera similar a las células beta , las cuales se encuentran en un islote y son las encargadas de producir insulina .
Vejigas artificiales : Anthony Atala ^{[ 12 ]} ( Universidad Wake Forest ) ha implantado con éxito vejigas artificiales, construidas a partir de células cultivadas sembradas en un andamio con forma de vejiga, en siete de aproximadamente 20 sujetos de prueba humanos como parte de un experimento a largo plazo . ^{[ 13 ]}
Cartílago : el cartílago cultivado en laboratorio, cultivado in vitro en un andamio, se utilizó con éxito como trasplante autólogo para reparar las rodillas de los pacientes. ^{[ 14 ]}
Cartílago sin andamiaje: Cartílago generado sin el uso de material de andamiaje exógeno. En esta metodología, todo el material en la estructura es celular, producido directamente por las células. ^{[ 15 ]}
Corazón bioartificial : El laboratorio de Doris Taylor construyó un corazón de rata biocompatible mediante la recelularización de un corazón de rata descelularizado. Este andamio y las células se colocaron en un biorreactor , donde maduraron para convertirse en un órgano parcial o totalmente trasplantable. ^{[ 16 ]} El trabajo fue considerado un "hito". El laboratorio primero extrajo las células de un corazón de rata (un proceso llamado " descelularización ") y luego inyectó células madre de rata en el corazón de rata descelularizado. ^{[ 17 ]}
Vasos sanguíneos de ingeniería tisular : ^{[ 18 ]} Vasos sanguíneos que se han cultivado en un laboratorio y que pueden utilizarse para reparar vasos sanguíneos dañados sin provocar una respuesta inmunitaria . Los vasos sanguíneos de ingeniería tisular se han desarrollado mediante diversos enfoques. Podrían implantarse como vasos sanguíneos celularizados presembrados, ^{[ 19 ]} como injertos vasculares acelulares elaborados con vasos descelularizados o injertos vasculares sintéticos . ^{[ 20 ]}
piel artificial construida a partir de células de piel humana incrustadas en un hidrogel , como en el caso de las estructuras bioimpresas para la reparación de quemaduras en el campo de batalla. ^{[ 21 ]}
Médula ósea artificial : La médula ósea cultivada in vitro para ser trasplantada sirve como un enfoque de "solo células" para la ingeniería de tejidos. ^{[ 22 ]}
Hueso de ingeniería tisular: Una matriz estructural puede estar compuesta de metales como el titanio, polímeros con diferentes tasas de degradación o ciertos tipos de cerámica. ^{[ 23 ]} A menudo se eligen materiales para reclutar osteoblastos que ayuden a reformar el hueso y restaurar la función biológica. ^{[ 24 ]} Se pueden agregar varios tipos de células directamente a la matriz para acelerar el proceso. ^{[ 23 ]}
Pene cultivado en laboratorio : Se recelularizaron andamios descelularizados de penes de conejo con células de músculo liso y endoteliales. El órgano se trasplantó a conejos vivos y funcionó de manera comparable al órgano nativo, lo que sugiere su potencial como tratamiento para el trauma genital . ^{[ 25 ]}
La ingeniería de tejidos de la mucosa oral utiliza un enfoque basado en células y andamios para replicar la estructura y función tridimensional de la mucosa oral .

Las células como bloques de construcción

Las células son uno de los componentes principales para el éxito de los enfoques de ingeniería de tejidos. La ingeniería de tejidos utiliza células como estrategias para la creación/reemplazo de tejido nuevo. Algunos ejemplos incluyen fibroblastos utilizados para la reparación o renovación de la piel, ^{[ 26 ]} condrocitos utilizados para la reparación del cartílago (MACI, producto aprobado por la FDA) y hepatocitos utilizados en sistemas de soporte hepático.

Las células pueden utilizarse solas o con matrices de soporte para aplicaciones de ingeniería de tejidos. Un entorno adecuado para promover el crecimiento, la diferenciación y la integración celular con el tejido existente es un factor crítico para los componentes básicos basados en células. ^{[ 27 ]} La manipulación de cualquiera de estos procesos celulares crea vías alternativas para el desarrollo de nuevos tejidos (por ejemplo, reprogramación celular: células somáticas, vascularización).

Aislamiento

Las técnicas de aislamiento celular dependen de la fuente celular. La centrifugación y la aféresis se utilizan para extraer células de fluidos biológicos (por ejemplo, sangre). En cambio, para extraer células de tejidos u órganos, se requieren procesos de digestión, generalmente mediante enzimas para eliminar la matriz extracelular (MEC). La tripsina y la colagenasa son las enzimas más comunes para la digestión de tejidos. Si bien la acción de la tripsina depende de la temperatura, la de la colagenasa es menos sensible a los cambios de temperatura.

Fuentes de células

Las células primarias son aquellas aisladas directamente del tejido huésped. Estas células proporcionan un modelo ex vivo del comportamiento celular sin cambios genéticos, epigenéticos ni del desarrollo, lo que permite una replicación más fiel de las condiciones in vivo que las células obtenidas mediante otros métodos. ^{[ 28 ]} Sin embargo, esta limitación también puede dificultar su estudio. Se trata de células maduras, a menudo diferenciadas terminalmente, lo que significa que para muchos tipos celulares la proliferación es difícil o imposible. Además, los microambientes en los que existen estas células son altamente especializados, lo que suele dificultar la replicación de estas condiciones. ^{[ 29 ]}

Células secundarias: Una porción de células de un cultivo primario se traslada a un nuevo recipiente para continuar su cultivo. Se retira el medio del cultivo primario, se obtienen las células que se desean transferir y se cultivan en un nuevo recipiente con medio de cultivo fresco. ^{[ 30 ]} Un cultivo celular secundario es útil para asegurar que las células tengan tanto el espacio como los nutrientes que necesitan para crecer. Los cultivos secundarios se utilizan principalmente en cualquier escenario en el que se desee una mayor cantidad de células que la que se puede encontrar en el cultivo primario. Las células secundarias comparten las limitaciones de las células primarias (ver arriba), pero tienen un riesgo adicional de contaminación al transferirlas a un nuevo recipiente.

Clasificaciones genéticas de las células

Autólogas: El donante y el receptor de las células son el mismo individuo. Las células se extraen, se cultivan o se almacenan y luego se reintroducen en el huésped. Como resultado de la reintroducción de las propias células del huésped, no se desencadena una respuesta antigénica. El sistema inmunitario del cuerpo reconoce estas células reimplantadas como propias y no las ataca. La dependencia de las células autólogas de la salud de las células del huésped y la morbilidad del sitio donante pueden ser factores disuasorios para su uso. Las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo y de médula ósea suelen ser autólogas y pueden utilizarse de diversas maneras, desde ayudar a reparar el tejido esquelético hasta reponer las células beta en pacientes diabéticos. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}

Alogénico: Las células se obtienen del cuerpo de un donante de la misma especie que el receptor. Si bien existen algunas limitaciones éticas para el uso de células humanas en estudios in vitro (por ejemplo, el desarrollo de quimeras de tejido cerebral humano ^{[ 35 ]} ), el empleo de fibroblastos dérmicos del prepucio humano demuestra ser una opción inmunológicamente segura y, por lo tanto, viable para la ingeniería de tejidos alogénicos de la piel.

Xenogénico: Estas células son células aisladas derivadas de especies diferentes a la del receptor. Un ejemplo notable de utilización de tejido xenogénico es la construcción de implantes cardiovasculares mediante células animales. La cría de quimeras humano-animales plantea preocupaciones éticas en torno al potencial de una mayor consciencia mediante el implante de órganos humanos en animales. ^{[ 36 ]}

Singénicas o isogénicas: Estas células describen aquellas que provienen de un código genético idéntico. Esto confiere un beneficio inmunológico similar al de las líneas celulares autólogas (véase más arriba). ^{[ 37 ]} Las células autólogas pueden considerarse singénicas, pero la clasificación también se extiende a células derivadas de forma no autóloga, como las de un gemelo idéntico, de modelos de investigación genéticamente idénticos (clonados) o células madre inducidas (iSC) ^{[ 38 ]} relacionadas con el donante.

Células madre

Las células madre son células indiferenciadas con la capacidad de dividirse en cultivo y dar origen a diferentes tipos de células especializadas. Se clasifican en células madre adultas y embrionarias según su origen. Si bien aún existe un amplio debate ético sobre el uso de células madre embrionarias, se considera que otra fuente alternativa —las células madre pluripotentes inducidas— podría ser útil para la reparación de tejidos enfermos o dañados, o para el cultivo de nuevos órganos .

Las células totipotentes son células madre que pueden dividirse en otras células madre o diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, incluido el tejido extraembrionario.

Las células pluripotentes son células madre que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, excepto en el tejido extraembrionario. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son una subclase de células madre pluripotentes que se asemejan a las células madre embrionarias (ESC) y que se derivan de células adultas diferenciadas. Las iPSC se crean alterando la expresión de factores de transcripción en células adultas hasta que se asemejan a las células madre embrionarias.

Las células madre multipotentes pueden diferenciarse en cualquier célula de la misma clase, como las sanguíneas o las óseas . Un ejemplo común de células multipotentes son las células madre mesenquimales (CMM).

Andamios

Los andamios son materiales diseñados para generar interacciones celulares beneficiosas que contribuyan a la formación de nuevos tejidos funcionales con fines médicos. A menudo, se siembran células en estas estructuras, capaces de sustentar la formación de tejido tridimensional . Los andamios imitan la matriz extracelular del tejido nativo, reproduciendo el entorno in vivo y permitiendo que las células influyan en sus propios microambientes. Generalmente, cumplen al menos una de las siguientes funciones: facilitar la adhesión y migración celular, suministrar y retener células y factores bioquímicos, permitir la difusión de nutrientes celulares vitales y productos de expresión, y ejercer ciertas influencias mecánicas y biológicas para modificar el comportamiento de la fase celular.

En 2009, un equipo interdisciplinario liderado por el cirujano torácico Thorsten Walles implantó con éxito el primer trasplante bioartificial que proporciona una red vascular innata para el suministro del injerto posterior al trasplante en un paciente que esperaba una reconstrucción traqueal. ^{[ 39 ]}

Para lograr el objetivo de la reconstrucción tisular, los andamios deben cumplir ciertos requisitos específicos. Una alta porosidad y un tamaño de poro adecuado son necesarios para facilitar la siembra celular y la difusión de células y nutrientes a través de toda la estructura. ^{[ 40 ]}

La biodegradabilidad suele ser un factor esencial, ya que los andamios deben ser absorbidos preferiblemente por los tejidos circundantes sin necesidad de extracción quirúrgica. La velocidad de degradación debe coincidir, en la medida de lo posible, con la velocidad de formación de tejido: esto significa que, mientras las células fabrican su propia matriz natural a su alrededor, el andamio proporciona integridad estructural dentro del cuerpo y, finalmente, se degrada, dejando el tejido recién formado, que asumirá la carga mecánica. La inyectabilidad también es importante para usos clínicos. Investigaciones recientes sobre la impresión de órganos demuestran la importancia crucial de un buen control del entorno 3D para garantizar la reproducibilidad de los experimentos y obtener mejores resultados. ^{[ 40 ]}

Materiales

La selección de materiales es un aspecto esencial en la producción de un andamio. Los materiales utilizados pueden ser naturales o sintéticos, biodegradables o no biodegradables. Además, deben ser biocompatibles, es decir, no causar efectos adversos a las células. ^{[ 41 ]} La silicona, por ejemplo, es un material sintético no biodegradable comúnmente utilizado como material de administración de fármacos, ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} mientras que la gelatina es un material natural biodegradable comúnmente utilizado en andamios para cultivo celular. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}^{[ 46 ]}

El material necesario para cada aplicación es diferente y depende de las propiedades mecánicas deseadas. Por ejemplo, la ingeniería de tejidos para defectos en huesos largos requiere un andamio rígido con una resistencia a la compresión similar a la del hueso cortical (100-150 MPa), mucho mayor que la de un andamio para la regeneración de la piel. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]}

Existen varios materiales sintéticos versátiles que se utilizan en diversas aplicaciones de andamiaje. Uno de los materiales más comunes es el ácido poliláctico (PLA), un polímero sintético. El PLA es un poliéster que se degrada en el cuerpo humano formando ácido láctico , una sustancia química natural que se elimina fácilmente del organismo. Materiales similares son el ácido poliglicólico (PGA) y la policaprolactona (PCL): su mecanismo de degradación es similar al del PLA, pero la PCL se degrada más lentamente y la PGA más rápidamente. El PLA se combina comúnmente con la PGA para crear ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA). Esto resulta especialmente útil, ya que la degradación del PLGA puede ajustarse modificando los porcentajes en peso de PLA y PGA: a mayor cantidad de PLA, menor degradación; a mayor cantidad de PGA, mayor degradación. Esta capacidad de ajuste, junto con su biocompatibilidad, lo convierte en un material extremadamente útil para la creación de andamiajes. ^[⁴⁹^]

Los andamios también pueden construirse a partir de materiales naturales: en particular, se han estudiado diferentes derivados de la matriz extracelular para evaluar su capacidad de apoyar el crecimiento celular. Los materiales a base de proteínas, como el colágeno o la fibrina , y los materiales polisacáridos, como el quitosano ^{[ 50 ]} o los glicosaminoglicanos (GAG), han demostrado ser adecuados en términos de compatibilidad celular. Entre los GAG, el ácido hialurónico , posiblemente en combinación con agentes de reticulación (por ejemplo, glutaraldehído , carbodiimida soluble en agua , etc.), es una de las posibles opciones como material de andamio. Debido a la unión covalente de grupos tiol a estos polímeros, pueden reticularse mediante la formación de enlaces disulfuro. ^{[ 51 ]} El uso de polímeros tiolados ( tiómeros ) como material de andamiaje para ingeniería de tejidos se introdujo inicialmente en el 4.º Simposio Centroeuropeo sobre Tecnología Farmacéutica en Viena 2001. ^{[ 52 ]} Como los tiómeros son biocompatibles, exhiben propiedades de imitación celular y apoyan eficazmente la proliferación y diferenciación de varios tipos de células, se utilizan ampliamente como andamiajes para ingeniería de tejidos. ^{[ 53 ]}^{[ 54 ]}^{[ 55 ]} Además , se ha demostrado que tiómeros como el ácido hialurónico tiolado ^{[ 56 ]} y el quitosano tiolado ^{[ 57 ]} exhiben propiedades de cicatrización de heridas y son objeto de numerosos ensayos clínicos . ^{[ 58 ]} Adicionalmente, un fragmento de una proteína de la matriz extracelular, como el péptido RGD , puede acoplarse a un material no bioactivo para promover la adhesión celular. ^{[ 59 ]} Otra forma de andamiaje es el tejido descelularizado. Este proceso utiliza productos químicos para extraer las células de los tejidos, dejando únicamente la matriz extracelular. Esto ofrece la ventaja de obtener una matriz completamente formada, específica para el tipo de tejido deseado. Sin embargo, el andamio descelularizado puede presentar problemas inmunológicos con la posterior introducción de células.

Síntesis

En la literatura se han descrito diversos métodos para preparar estructuras porosas que se utilizarán como andamios en ingeniería de tejidos. Cada una de estas técnicas presenta sus propias ventajas, pero ninguna está exenta de inconvenientes.

Autoensamblaje de nanofibras

El autoensamblaje molecular es uno de los pocos métodos para crear biomateriales con propiedades similares en escala y química a las de la matriz extracelular (MEC) natural in vivo , un paso crucial hacia la ingeniería de tejidos complejos. ^{[ 60 ]} Además, estos andamios de hidrogel han demostrado superioridad en toxicología in vivo y biocompatibilidad en comparación con los macroandamios tradicionales y los materiales derivados de animales.

Tecnologías textiles

Estas técnicas incluyen todos los métodos que se han empleado con éxito para la preparación de mallas no tejidas de diferentes polímeros . En particular, se han probado estructuras no tejidas de poliglicólido para aplicaciones de ingeniería de tejidos: se ha comprobado que estas estructuras fibrosas son útiles para el cultivo de distintos tipos de células. Los principales inconvenientes radican en las dificultades para obtener una alta porosidad y un tamaño de poro uniforme.

Fundición con disolvente y lixiviación de partículas

La fundición con disolvente y la lixiviación de partículas (SCPL) permiten la preparación de estructuras con porosidad regular, pero con espesor limitado. Primero, el polímero se disuelve en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, el ácido poliláctico se puede disolver en diclorometano ), luego la solución se vierte en un molde lleno de partículas porógenas. Dichas partículas porógenas pueden ser una sal inorgánica como el cloruro de sodio , cristales de sacarosa , esferas de gelatina o esferas de parafina . El tamaño de las partículas porógenas afectará el tamaño de los poros del andamio, mientras que la proporción polímero/porógena está directamente correlacionada con la cantidad de porosidad de la estructura final. Después de verter la solución polimérica, se deja que el disolvente se evapore por completo, luego la estructura compuesta en el molde se sumerge en un baño de un líquido adecuado para disolver las partículas porógenas: agua en el caso del cloruro de sodio, la sacarosa y la gelatina, o un disolvente alifático como el hexano para usar con parafina. Una vez que las partículas porógenas se han disuelto por completo, se obtiene una estructura porosa. Además del reducido rango de espesores que se puede obtener, otro inconveniente de la técnica SCPL radica en el uso de disolventes orgánicos que deben eliminarse por completo para evitar cualquier posible daño a las células sembradas en el andamio.

Espumado de gas

Para evitar la necesidad de utilizar disolventes orgánicos y agentes porógenos sólidos, se ha desarrollado una técnica que emplea gas como agente porógeno. En primer lugar, se preparan estructuras en forma de disco del polímero deseado mediante moldeo por compresión con un molde calentado. A continuación, los discos se colocan en una cámara donde se exponen a CO₂ a alta presión durante varios días. La presión dentro de la cámara se restablece gradualmente hasta alcanzar los niveles atmosféricos. Durante este proceso _, las moléculas de dióxido de carbono que se desprenden del polímero forman poros, dando como resultado una estructura esponjosa. Los principales problemas derivados de esta técnica se deben al calor excesivo utilizado durante el moldeo por compresión (que impide la incorporación de cualquier material termolábil a la matriz polimérica) y a que los poros no forman una estructura interconectada.

Liofilización por emulsificación

Esta técnica no requiere el uso de un agente porógeno sólido como el SCPL. Primero, se disuelve un polímero sintético en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido poliláctico en diclorometano), luego se añade agua a la solución polimérica y se mezclan ambos líquidos para obtener una emulsión . Antes de que las dos fases se separen, la emulsión se vierte en un molde y se congela rápidamente mediante inmersión en nitrógeno líquido . Posteriormente, la emulsión congelada se liofiliza para eliminar el agua dispersa y el disolvente, dejando así una estructura polimérica porosa solidificada. Si bien la emulsificación y la liofilización permiten una preparación más rápida en comparación con el SCPL (ya que no requiere un paso de lixiviación que consume mucho tiempo), aún requieren el uso de disolventes. Además, el tamaño de poro es relativamente pequeño y la porosidad suele ser irregular. La liofilización por sí sola también es una técnica comúnmente empleada para la fabricación de andamios. En particular, se utiliza para preparar esponjas de colágeno: el colágeno se disuelve en soluciones ácidas de ácido acético o ácido clorhídrico que se vierten en un molde, se congelan con nitrógeno líquido y luego se liofilizan .

Separación de fases inducida térmicamente

De forma similar a la técnica anterior, el procedimiento de separación de fases TIPS requiere el uso de un disolvente con un punto de fusión bajo y fácil de sublimar. Por ejemplo, se puede usar dioxano para disolver ácido poliláctico; luego, se induce la separación de fases mediante la adición de una pequeña cantidad de agua: se forman una fase rica en polímero y otra pobre en polímero. Tras enfriar por debajo del punto de fusión del disolvente y secar al vacío durante algunos días para sublimarlo, se obtiene un andamio poroso. La separación de fases líquido-líquido presenta los mismos inconvenientes que la emulsificación/liofilización. ^{[ 61 ]}

Electrohilado

La electrohilatura es una técnica muy versátil que permite producir fibras continuas con diámetros que van desde unas pocas micras hasta unos pocos nanómetros. En un montaje típico de electrohilatura, el material de soporte deseado se disuelve en un disolvente y se introduce en una jeringa. Esta solución se introduce a través de una aguja y se aplica un alto voltaje a la punta y a una superficie de recolección conductora. La acumulación de fuerzas electrostáticas en la solución provoca la eyección de una fina corriente fibrosa hacia la superficie de recolección, que tiene carga opuesta o está conectada a tierra. Durante este proceso, el disolvente se evapora, dejando fibras sólidas que forman una red altamente porosa. Esta técnica es altamente ajustable, variando el disolvente, el voltaje, la distancia de trabajo (distancia entre la aguja y la superficie de recolección), el caudal de la solución, la concentración del soluto y la superficie de recolección. Esto permite un control preciso de la morfología de la fibra.

Sin embargo, a nivel comercial , por razones de escalabilidad, se utilizan 40 o incluso 96 agujas simultáneamente. Los principales obstáculos en estas configuraciones son: 1) mantener uniformes las variables mencionadas para todas las agujas y 2) la formación de microesferas en fibras individuales que, como ingenieros, buscamos que tengan un diámetro uniforme. Al modificar variables como la distancia al colector, la magnitud del voltaje aplicado o el caudal de la solución , los investigadores pueden alterar drásticamente la arquitectura general del andamio.

Históricamente, la investigación sobre andamios fibrosos electrohilados se remonta al menos a finales de la década de 1980, cuando Simon demostró que la electrohilatura podía utilizarse para producir andamios fibrosos a nano y submicrometría a partir de soluciones poliméricas específicamente destinadas a su uso como sustratos para células y tejidos in vitro . Este uso inicial de redes electrohiladas para el cultivo celular y la ingeniería de tejidos demostró que diversos tipos de células se adherían y proliferaban sobre las fibras de policarbonato. Se observó que, a diferencia de la morfología aplanada que se observa típicamente en los cultivos 2D, las células cultivadas en las fibras electrohiladas exhibían una morfología tridimensional más redondeada, generalmente observada en los tejidos in vivo . ^{[ 62 ]}

Tecnologías CAD/CAM

Debido a que la mayoría de las técnicas anteriores presentan limitaciones en cuanto al control de la porosidad y el tamaño de los poros, se han introducido técnicas de diseño y fabricación asistidas por ordenador en la ingeniería de tejidos. En primer lugar, se diseña una estructura tridimensional mediante software CAD. La porosidad se puede ajustar mediante algoritmos del software. ^[⁶³^] Posteriormente, el andamio se fabrica mediante impresión por inyección de tinta de polvos poliméricos o mediante modelado por deposición fundida de un polímero fundido. ^[⁶⁴^]

Un estudio de 2011 realizado por El-Ayoubi et al. investigó la "técnica de trazado 3D para producir andamios macroporosos de poli-L-lactida ( biocompatibles y biodegradables ) con dos tamaños de poro diferentes" mediante fabricación de forma libre sólida (SSF) con diseño asistido por computadora (CAD), para explorar el reemplazo terapéutico del cartílago articular como una "alternativa a la reparación tisular convencional". ^{[ 65 ]} El estudio encontró que cuanto menor es el tamaño del poro combinado con el estrés mecánico en un biorreactor (para inducir condiciones similares a las in vivo), mayor es la viabilidad celular en la funcionalidad terapéutica potencial al disminuir el tiempo de recuperación y aumentar la efectividad del trasplante. ^{[ 65 ]}

Bioimpresión asistida por láser

En un estudio de 2012, ^{[ 66 ]} Koch et al. se centraron en si la bioimpresión asistida por láser (LaBP) puede utilizarse para construir patrones 3D multicelulares en una matriz natural, y si las estructuras generadas son funcionales y forman tejido. La LaBP organiza pequeños volúmenes de suspensiones de células vivas en patrones de alta resolución. ^{[ 66 ]} La investigación fue exitosa; los investigadores prevén que "las estructuras de tejido generadas podrían utilizarse para pruebas in vivo mediante su implantación en modelos animales " (14). Hasta la fecha, solo se ha sintetizado tejido de piel humana, aunque los investigadores proyectan que "al integrar otros tipos de células (por ejemplo, melanocitos , células de Schwann , células del folículo piloso) en la estructura celular impresa, se puede analizar el comportamiento de estas células en un microambiente 3D in vitro similar al natural", lo cual es útil para el descubrimiento de fármacos y estudios toxicológicos . ^{[ 66 ]}

Nanomembranas de seda de araña recombinantes autoensambladas

Gustafsson et al. ^{[ 67 ]} demostraron la formación de membranas bioactivas autoportantes de área de centímetros cuadrados, pero de tan solo 250 nm de espesor, mediante el autoensamblaje de seda de araña en la interfaz de una solución acuosa. Estas membranas combinan de forma única espesor a nanoescala, biodegradabilidad, resistencia y tensión ultraaltas, permeabilidad a las proteínas y promueven la rápida adhesión y proliferación celular. Demostraron el crecimiento de una capa coherente de queratinocitos. Estas nanomembranas de seda de araña también se han utilizado para crear un modelo estático in vitro de un vaso sanguíneo. ^{[ 68 ]}

Ingeniería de tejidos in situ

La regeneración tisular in situ se define como la implantación de biomateriales (solos o en combinación con células y/o biomoléculas) en el defecto tisular, utilizando el microambiente circundante del organismo como un biorreactor natural. ^{[ 69 ]} Este enfoque se ha aplicado en la regeneración ósea, ^{[ 70 ]} permitiendo la formación de estructuras con células sembradas directamente en el quirófano. ^{[ 71 ]}

Métodos de ensamblaje

Un problema persistente en la ingeniería de tejidos son las limitaciones en el transporte de masa. Los tejidos diseñados generalmente carecen de un suministro sanguíneo inicial, lo que dificulta que las células implantadas obtengan suficiente oxígeno y nutrientes para sobrevivir o funcionar correctamente.

Autoensamblaje

Se ha demostrado que los métodos de autoensamblaje son prometedores para la ingeniería de tejidos. Estos métodos tienen la ventaja de permitir que los tejidos desarrollen su propia matriz extracelular, lo que da como resultado un tejido que reproduce mejor las propiedades bioquímicas y biomecánicas del tejido nativo. Jerry Hu y Kyriacos A. Athanasiou introdujeron el cartílago articular diseñado mediante autoensamblaje en 2006 ^{[ 72 ]} , y las aplicaciones de este proceso han dado como resultado un cartílago diseñado con una resistencia similar a la del tejido nativo ^{[ 73 ]} . El autoensamblaje es una tecnología clave para lograr que las células cultivadas en laboratorio se ensamblen en formas tridimensionales. Para descomponer los tejidos en células, los investigadores primero deben disolver la matriz extracelular que normalmente las mantiene unidas. Una vez aisladas las células, deben formar las estructuras complejas que componen nuestros tejidos naturales.

Ensamblaje de plantillas a base de líquidos

Se explora la interfaz aire-líquido establecida por ondas de Faraday como plantilla para el ensamblaje de entidades biológicas en ingeniería de tejidos ascendente. Esta plantilla líquida puede reconfigurarse dinámicamente en pocos segundos, y el ensamblaje sobre ella puede realizarse de forma escalable y paralela. Se demostró el ensamblaje de hidrogeles a microescala, células, microesferas portadoras de neuronas y esferoides celulares en diversas estructuras simétricas y periódicas con buena viabilidad celular. Se logró la formación de una red neuronal tridimensional tras 14 días de cultivo tisular. ^{[ 74 ]}

Fabricación aditiva

Podría ser posible imprimir órganos, o incluso organismos completos, utilizando técnicas de fabricación aditiva . Un método de construcción innovador reciente utiliza un mecanismo de inyección de tinta para imprimir capas precisas de células en una matriz de gel termorreversible. Se han impreso células endoteliales, las células que recubren los vasos sanguíneos, en una serie de anillos apilados. Tras la incubación, estos se fusionaron formando un tubo. ^{[ 64 ]}^{[ 75 ]} Esta técnica se conoce como "bioimpresión" en el campo, ya que implica la impresión de componentes biológicos en una estructura que se asemeja al órgano de interés.

El campo de los modelos tridimensionales y de alta precisión de sistemas biológicos está siendo impulsado por múltiples proyectos y tecnologías, incluyendo un método rápido para crear tejidos e incluso órganos completos que implica una impresora 3D que puede bioimprimir el andamiaje y las células capa por capa en una muestra de tejido u órgano funcional. El dispositivo fue presentado en una charla TED por el Dr. Anthony Atala, MD, Director del Instituto Wake Forest de Medicina Regenerativa , y Profesor WH Boyce y Jefe del Departamento de Urología en la Universidad Wake Forest, en la que se imprimió un riñón en el escenario durante el seminario y luego se presentó al público. ^{[ 76 ]}^{[ 77 ]}^{[ 78 ]} Se anticipa que esta tecnología permitirá la producción de hígados en el futuro para trasplantes y, teóricamente, también para toxicología y otros estudios biológicos.

En 2015, se empleó el procesamiento multifotónico (MPP) para experimentos in vivo mediante la ingeniería de estructuras de cartílago artificial. Un examen histológico ex vivo demostró que una geometría de poro específica y el precultivo de condrocitos (Cho) antes de la implantación mejoran significativamente el rendimiento de los andamios 3D creados. La biocompatibilidad obtenida fue comparable a la de las membranas de colágeno disponibles comercialmente. El éxito de este estudio respalda la idea de que los andamios microestructurados híbridos orgánico-inorgánicos con poros hexagonales, combinados con la siembra de Cho, pueden implementarse con éxito en la ingeniería de tejido cartilaginoso. ^{[ 79 ]}

Recientemente, la ingeniería de tejidos ha experimentado avances, centrándose en la vascularización. Mediante la fabricación aditiva basada en la polimerización de dos fotones, se crean redes sintéticas de microvasos 3D a partir de estructuras tubulares de hidrogel. Estas redes pueden perfundir tejidos de varios milímetros cúbicos, lo que permite la viabilidad a largo plazo y el crecimiento celular in vitro. Esta innovación representa un importante avance en la ingeniería de tejidos, facilitando el desarrollo de modelos complejos de tejido humano. ^{[ 80 ]}

Andamio

En 2013, utilizando un andamiaje 3D de Matrigel en diversas configuraciones, se produjeron organoides pancreáticos sustanciales in vitro. Grupos de pequeñas cantidades de células proliferaron hasta alcanzar las 40 000 células en una semana. Estos grupos se transforman en células que producen enzimas digestivas u hormonas como la insulina , autoorganizándose en organoides pancreáticos ramificados que se asemejan al páncreas. ^{[ 81 ]}

Las células son sensibles al entorno, como la rigidez del gel y el contacto con otras células. Las células individuales no proliferan; se requirió un mínimo de cuatro células próximas para el desarrollo posterior de organoides. Las modificaciones en la composición del medio produjeron esferas huecas compuestas principalmente por progenitores pancreáticos, u organoides complejos que experimentan espontáneamente morfogénesis y diferenciación pancreática. El mantenimiento y la expansión de los progenitores pancreáticos requieren señalización activa de Notch y FGF , lo que reproduce las interacciones de señalización del nicho in vivo. ^{[ 81 ]}

Se consideró que los organoides podrían ofrecer mini-órganos para pruebas de fármacos y para obtener células productoras de insulina de reserva. ^{[ 81 ]}

Además de los andamios 3D de Matrigel, se han desarrollado otros sistemas de gel de colágeno. Los andamios de colágeno/ácido hialurónico se han utilizado para modelar la glándula mamaria in vitro mediante el cocultivo de células epiteliales y adipocitos. El kit HyStem es otra plataforma 3D que contiene componentes de la matriz extracelular y ácido hialurónico, y que se ha utilizado en la investigación del cáncer. Asimismo, los componentes del hidrogel pueden modificarse químicamente para facilitar la reticulación y mejorar sus propiedades mecánicas.

Cultivo de tejidos

En muchos casos, la creación de tejidos funcionales y estructuras biológicas in vitro requiere un cultivo prolongado para promover la supervivencia, el crecimiento y la inducción de la funcionalidad. En general, es necesario mantener en cultivo los requisitos básicos de las células, que incluyen oxígeno , pH , humedad , temperatura , nutrientes y presión osmótica .

Los cultivos de tejidos bioingenierizados también presentan problemas adicionales para el mantenimiento de las condiciones de cultivo. En los cultivos celulares estándar, la difusión suele ser el único medio de transporte de nutrientes y metabolitos. Sin embargo, a medida que un cultivo se vuelve más grande y complejo, como en el caso de los órganos y tejidos bioingenierizados, deben emplearse otros mecanismos para mantenerlo, como la creación de redes capilares dentro del tejido.

Biorreactor para el cultivo de injertos vasculares

Otro problema del cultivo de tejidos es la introducción de los factores o estímulos adecuados para inducir la funcionalidad. En muchos casos, un simple cultivo de mantenimiento no es suficiente. A veces se requieren factores de crecimiento , hormonas , metabolitos o nutrientes específicos, así como estímulos químicos y físicos. Por ejemplo, ciertas células responden a cambios en la tensión de oxígeno como parte de su desarrollo normal, como los condrocitos , que deben adaptarse a condiciones de bajo oxígeno o hipoxia durante el desarrollo esquelético. Otras, como las células endoteliales, responden al estrés de cizallamiento del flujo de fluidos, que se produce en los vasos sanguíneos . Los estímulos mecánicos, como los pulsos de presión, parecen ser beneficiosos para todo tipo de tejido cardiovascular, como las válvulas cardíacas, los vasos sanguíneos o el pericardio.

Biorreactores

En ingeniería de tejidos, un biorreactor es un dispositivo que simula un entorno fisiológico para promover el crecimiento celular o tisular in vitro. Un entorno fisiológico puede constar de diversos parámetros, como temperatura, presión, concentración de oxígeno o dióxido de carbono, u osmolalidad del fluido, e incluye todo tipo de estímulos biológicos, químicos o mecánicos. Por lo tanto, existen sistemas que pueden aplicar fuerzas como electromagnéticas, presiones mecánicas o presiones de fluidos al tejido. Estos sistemas pueden ser bidimensionales o tridimensionales. Los biorreactores se utilizan tanto en aplicaciones académicas como industriales. También se encuentran disponibles comercialmente biorreactores de uso general y específicos para cada aplicación, que pueden proporcionar estimulación química estática o una combinación de estimulación química y mecánica.

La proliferación y diferenciación celular están influenciadas en gran medida por señales mecánicas ^{[ 82 ]} y bioquímicas ^{[ 83 ]} en el entorno de la matriz extracelular circundante . Los biorreactores se desarrollan típicamente para replicar el entorno fisiológico específico del tejido que se cultiva (por ejemplo, flexión y cizallamiento de fluidos para el crecimiento del tejido cardíaco). ^{[ 84 ]} Esto puede permitir que líneas celulares especializadas prosperen en cultivos que replican sus entornos nativos, pero también convierte a los biorreactores en herramientas atractivas para el cultivo de células madre . Un biorreactor exitoso basado en células madre es eficaz para expandir células madre con propiedades uniformes y/o promover una diferenciación controlada y reproducible en tipos celulares maduros seleccionados. ^{[ 85 ]}

Existen diversos biorreactores diseñados para cultivos celulares en 3D. Hay pequeñas cámaras cilíndricas de plástico, así como cámaras de vidrio, con humedad interna regulada y diseñadas específicamente para el cultivo de células en tres dimensiones. ^{[ 86 ]} El biorreactor utiliza materiales sintéticos bioactivos , como membranas de tereftalato de polietileno, para rodear las células esferoidales en un entorno que mantiene altos niveles de nutrientes. ^{[ 87 ]}^{[ 88 ]} Son fáciles de abrir y cerrar, lo que permite extraer los esferoides celulares para su análisis, y la cámara mantiene una humedad del 100 % en todo momento. ^{[ 89 ]} Esta humedad es fundamental para lograr el máximo crecimiento y funcionamiento celular. La cámara del biorreactor forma parte de un dispositivo más grande que rota para asegurar un crecimiento celular uniforme en todas las direcciones a través de las tres dimensiones. ^{[ 89 ]}

QuinXell Technologies, ahora bajo el paraguas de Quintech Life Sciences de Singapur, ha desarrollado un biorreactor conocido como Biorreactor Biaxial TisXell , diseñado específicamente para la ingeniería de tejidos. Es el primer biorreactor del mundo con una cámara esférica de vidrio con rotación biaxial , que imita la rotación del feto en el útero y proporciona un entorno propicio para el crecimiento de los tejidos. ^{[ 90 ]}

También se han combinado diversas formas de estimulación mecánica en un único biorreactor. Mediante análisis de expresión génica, un estudio académico reveló que la aplicación de una combinación de tensión cíclica y estimulación ultrasónica a células preosteoblásticas en un biorreactor aceleraba la maduración y diferenciación de la matriz. ^{[ 91 ]} La tecnología de este biorreactor de estimulación combinada podría utilizarse para cultivar células óseas de forma más rápida y eficaz en futuras terapias clínicas con células madre. ^{[ 92 ]}

MC2 Biotek también ha desarrollado un biorreactor conocido como ProtoTissue ^{[ 86 ]} que utiliza el intercambio de gases para mantener altos niveles de oxígeno dentro de la cámara celular; mejorando los biorreactores anteriores, ya que los niveles más altos de oxígeno ayudan a la célula a crecer y a realizar la respiración celular normal . ^{[ 93 ]}

Las áreas de investigación activas en biorreactores incluyen el aumento de la escala de producción y el perfeccionamiento del entorno fisiológico, factores que podrían mejorar la eficiencia y la eficacia de los biorreactores en la investigación o el uso clínico. Actualmente, los biorreactores se utilizan para estudiar, entre otras cosas, terapias a nivel celular y tisular, la respuesta de células y tejidos a cambios específicos del entorno fisiológico y el desarrollo de enfermedades y lesiones.

Generación de fibra larga

En 2013, un grupo de la Universidad de Tokio desarrolló fibras cargadas de células de hasta un metro de longitud y del orden de 100 μm de tamaño. ^[⁹⁴^] Estas fibras se crearon utilizando un dispositivo microfluídico que forma un flujo laminar coaxial doble. Cada "capa" del dispositivo microfluídico (células sembradas en ECM , una vaina de hidrogel y, finalmente, una solución de cloruro de calcio). Las células sembradas se cultivan dentro de la vaina de hidrogel durante varios días, y luego se retira la vaina con las fibras celulares viables. Se insertaron varios tipos de células en el núcleo de ECM, incluyendo miocitos , células endoteliales , fibras de células nerviosas y fibras de células epiteliales . Este grupo demostró que estas fibras se pueden tejer para fabricar tejidos u órganos en un mecanismo similar al tejido textil . Las morfologías fibrosas son ventajosas porque proporcionan una alternativa al diseño de andamios tradicionales, y muchos órganos (como el músculo) están compuestos de células fibrosas.

órganos bioartificiales

Un órgano artificial es un dispositivo diseñado que puede ser extracorpóreo o implantarse para dar soporte a sistemas orgánicos dañados o con fallas. ^{[ 95 ]} Los órganos bioartificiales se crean generalmente con la intención de restaurar funciones biológicas críticas, como en el reemplazo de corazones y pulmones enfermos, o proporcionar mejoras drásticas en la calidad de vida, como en el uso de piel artificial en víctimas de quemaduras. ^{[ 95 ]} Si bien algunos ejemplos de órganos bioartificiales aún se encuentran en la etapa de investigación y desarrollo debido a las limitaciones que implica la creación de órganos funcionales, otros se utilizan actualmente en entornos clínicos de forma experimental y comercial. ^{[ 96 ]}

Pulmón

Las máquinas de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), también conocidas como máquinas de corazón y pulmón, son una adaptación de las técnicas de derivación cardiopulmonar que proporcionan soporte al corazón y los pulmones. ^{[ 97 ]} Se utilizan principalmente para dar soporte a los pulmones durante un período prolongado, aunque temporal (de 1 a 30 días), y permitir la recuperación de enfermedades reversibles. ^{[ 97 ]} Robert Bartlett es conocido como el padre de la ECMO y realizó el primer tratamiento de un recién nacido con una máquina de ECMO en 1975. ^{[ 98 ]}

Piel

La piel de ingeniería tisular es un tipo de órgano bioartificial que se usa frecuentemente para tratar quemaduras, úlceras del pie diabético u otras heridas extensas que no cicatrizan bien por sí solas. La piel artificial puede crearse a partir de autoinjertos, aloinjertos y xenoinjertos. La piel autoinjertada proviene de la propia piel del paciente, lo que permite que la dermis tenga una tasa de cicatrización más rápida, y el sitio donante puede reutilizarse varias veces. La piel aloinjertada suele provenir de piel de cadáver y se usa principalmente para tratar a víctimas de quemaduras. Por último, la piel xenoinjertada proviene de animales y proporciona una estructura de cicatrización temporal para la piel. Ayuda en la regeneración dérmica, pero no puede integrarse a la piel del huésped. ^{[ 26 ]} La piel de ingeniería tisular ahora está disponible en productos comerciales. Integra, originalmente utilizada solo para tratar quemaduras, consiste en una matriz de colágeno y sulfato de condroitina que puede usarse como reemplazo de piel. El sulfato de condroitina funciona como un componente de los proteoglicanos, que ayudan a formar la matriz extracelular. ^{[ 99 ]} Integra puede ser repoblada y revascularizada manteniendo su arquitectura de colágeno dérmico, lo que la convierte en un órgano bioartificial. ^{[ 100 ]} Dermagraft, otro producto de piel de ingeniería tisular fabricado comercialmente, está hecho de fibroblastos vivos. Estos fibroblastos proliferan y producen factores de crecimiento, colágeno y proteínas de la matriz extracelular, que ayudan a construir tejido de granulación. ^{[ 101 ]}

Corazón

Dado que el número de pacientes en espera de un trasplante de corazón aumenta continuamente con el tiempo, y el número de pacientes en la lista de espera supera la disponibilidad de órganos, ^{[ 102 ]} los órganos artificiales utilizados como terapia de reemplazo para la insuficiencia cardíaca terminal ayudarían a aliviar esta dificultad. Los corazones artificiales se utilizan generalmente como puente para el trasplante de corazón o pueden aplicarse como terapia de reemplazo para la disfunción cardíaca terminal. ^{[ 103 ]} El corazón artificial total (TAH), introducido por primera vez por el Dr. Vladimir P. Demikhov en 1937, ^{[ 104 ]} surgió como una alternativa ideal. Desde entonces, se ha desarrollado y mejorado como una bomba mecánica que proporciona soporte circulatorio a largo plazo y reemplaza los ventrículos cardíacos enfermos o dañados que no pueden bombear la sangre adecuadamente, restaurando así el flujo pulmonar y sistémico. ^{[ 105 ]} Algunos de los TAH actuales incluyen AbioCor, un dispositivo aprobado por la FDA que comprende dos ventrículos artificiales y sus válvulas, y no requiere conexiones subcutáneas, y está indicado para pacientes con insuficiencia cardíaca biventricular. En 2010, SynCardia lanzó el controlador portátil Freedom Driver, que permite a los pacientes tener un dispositivo portátil sin estar confinados al hospital. ^{[ 106 ]}

Riñón

Aunque los trasplantes de riñón son posibles, la insuficiencia renal se trata con mayor frecuencia mediante un riñón artificial. ^{[ 107 ]} Los primeros riñones artificiales y la mayoría de los que se utilizan actualmente son extracorpóreos, como en la hemodiálisis, que filtra la sangre directamente, o la diálisis peritoneal, que la filtra a través de un líquido en el abdomen. ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} Para contribuir a las funciones biológicas de un riñón, como la producción de factores metabólicos u hormonas, algunos riñones artificiales incorporan células renales. ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} Se han logrado avances en la fabricación de estos dispositivos para hacerlos más pequeños, transportables e incluso implantables . Un desafío que aún deben afrontarse en estos dispositivos más pequeños es contrarrestar el volumen limitado y, por lo tanto, la capacidad de filtración limitada. ^{[ 107 ]}

También se han introducido bioandamios para proporcionar un marco sobre el cual se pueda regenerar tejido renal normal. Estos andamios incluyen andamios naturales (p. ej., riñones descelularizados, ^{[ 109 ]} hidrogel de colágeno, ^{[ 110 ]}^{[ 111 ]} o fibroína de seda ^{[ 112 ]} ), andamios sintéticos (p. ej., ácido poli[láctico-co-glicólico] ^{[ 113 ]}^{[ 114 ]} u otros polímeros), o una combinación de dos o más andamios naturales y sintéticos. Estos andamios se pueden implantar en el cuerpo ya sea sin tratamiento celular o después de un período de siembra e incubación de células madre. Se están realizando estudios in vitro e in vivo para comparar y optimizar el tipo de andamio y para evaluar si la siembra celular previa a la implantación aumenta la viabilidad, la regeneración y la función efectiva de los riñones. Una reciente revisión sistemática y metaanálisis comparó los resultados de estudios publicados en animales e identificó que se reportan mejores resultados con el uso de andamios híbridos (mixtos) y siembra celular; ^{[ 115 ]} sin embargo, el metaanálisis de estos resultados no coincidió con la evaluación de los resultados descriptivos de la revisión. Por lo tanto, se recomienda realizar más estudios con animales de mayor tamaño y nuevos andamios, así como una reproducción más transparente de los estudios previos.

Biomimética

La biomimética es un campo que busca producir materiales y sistemas que repliquen los presentes en la naturaleza. ^{[ 116 ]} En el contexto de la ingeniería de tejidos, este es un enfoque común utilizado por los ingenieros para crear materiales para estas aplicaciones que sean comparables a los tejidos nativos en términos de su estructura, propiedades y biocompatibilidad. Las propiedades de los materiales dependen en gran medida de sus características físicas, estructurales y químicas. Por consiguiente, un enfoque biomimético para el diseño de sistemas será significativo en la integración de materiales, y será necesario un conocimiento suficiente de los procesos e interacciones biológicas. La replicación de sistemas y procesos biológicos también puede utilizarse en la síntesis de materiales bioinspirados para lograr las condiciones que produzcan el material biológico deseado. Por lo tanto, si se sintetiza un material con las mismas características de los tejidos biológicos, tanto estructurales como químicas, idealmente el material sintetizado tendrá propiedades similares. Esta técnica tiene una larga historia que se origina en la idea de utilizar fenómenos naturales como inspiración para el diseño de soluciones a problemas humanos. Muchos avances tecnológicos modernos se han inspirado en la naturaleza y los sistemas naturales, incluyendo aeronaves, automóviles, arquitectura e incluso sistemas industriales. Los avances en nanotecnología impulsaron la aplicación de esta técnica a problemas a micro y nanoescala , incluyendo la ingeniería de tejidos. Esta técnica se ha utilizado para desarrollar tejidos óseos sintéticos, tecnologías vasculares, materiales de andamiaje y técnicas de integración, así como nanopartículas funcionalizadas. ^{[ 116 ]}

Construcción de redes neuronales en materiales blandos

En 2018, científicos de la Universidad de Brandeis publicaron su investigación sobre un material blando con redes químicas integradas que puede imitar el comportamiento fluido y coordinado del tejido neural. Esta investigación fue financiada por el Laboratorio de Investigación del Ejército de los Estados Unidos . ^{[ 117 ]} Los investigadores presentaron un sistema experimental de redes neuronales, modelado teóricamente como sistemas de reacción-difusión . Dentro de las redes había una matriz de reactores con patrones, cada uno realizando la reacción de Belousov-Zhabotinsky (BZ). Estos reactores podían funcionar a escala de nanolitros. ^{[ 118 ]}

Los investigadores afirman que la inspiración para su proyecto fue el movimiento de la anguila cinta azul . Los movimientos de la anguila están controlados por impulsos eléctricos determinados por una clase de redes neuronales llamadas generadores centrales de patrones . Los generadores centrales de patrones funcionan dentro del sistema nervioso autónomo para controlar funciones corporales como la respiración, el movimiento y la peristalsis . ^{[ 119 ]}

Las cualidades del reactor que se diseñaron fueron la topología de la red, las condiciones de contorno , las condiciones iniciales, el volumen del reactor, la fuerza de acoplamiento y la polaridad sináptica del reactor (si su comportamiento es inhibitorio o excitatorio). ^{[ 119 ]} Se diseñó un sistema de emulsión BZ con un elastómero sólido de polidimetilsiloxano (PDMS). Se ha informado que tanto el PDMS permeable a la luz como al bromo son métodos viables para crear un marcapasos para redes neuronales. ^{[ 118 ]}

Mercado

La historia del mercado de la ingeniería de tejidos se puede dividir en tres partes principales: el período anterior al colapso del mercado biotecnológico a principios de la década de 2000, el colapso y el período posterior.

Comienzo

La mayor parte del progreso inicial en la investigación de ingeniería de tejidos se produjo en Estados Unidos. Esto se debe a las regulaciones menos estrictas en materia de investigación con células madre y a la mayor disponibilidad de financiación en comparación con otros países. Esto propició la creación de empresas emergentes académicas, muchas de ellas procedentes de Harvard o el MIT . Un ejemplo es BioHybrid Technologies, cuyo fundador, Bill Chick, estudió en la Facultad de Medicina de Harvard y se centró en la creación de un páncreas artificial. Otro ejemplo es Organogenesis Inc., cuyo fundador estudió en el MIT y trabajó en productos de ingeniería de la piel. Otras empresas vinculadas al MIT son TEI Biosciences, Therics y Guilford Pharmaceuticals. ^{[ 8 ]} El renovado interés por las biotecnologías en la década de 1980 llevó a muchos inversores privados a invertir en estas nuevas tecnologías, aunque los modelos de negocio de estas primeras empresas emergentes a menudo no eran muy claros y no presentaban un camino hacia la rentabilidad a largo plazo. ^{[ 120 ]} Los patrocinadores gubernamentales fueron más cautelosos en su financiación, ya que la ingeniería de tejidos se consideraba una inversión de alto riesgo. ^{[ 8 ]}

En el Reino Unido, el mercado tuvo un comienzo más lento, a pesar de que las regulaciones sobre la investigación con células madre no eran estrictas. Esto se debe principalmente a que muchos inversores estaban menos dispuestos a invertir en estas nuevas tecnologías, consideradas inversiones de alto riesgo. ^{[ 120 ]} Otro problema al que se enfrentaron las empresas británicas fue conseguir que el NHS (Servicio Nacional de Salud del Reino Unido) financiara sus productos. Esto se debe, en particular, a que el NHS realiza un análisis de costo-efectividad de todos los productos que apoya. Las nuevas tecnologías a menudo no obtienen buenos resultados en este sentido. ^{[ 120 ]}

En Japón, la situación regulatoria era bastante diferente. En primer lugar, el cultivo celular solo estaba permitido en entornos hospitalarios y, en segundo lugar, a los científicos académicos empleados por universidades estatales no se les permitía trabajar fuera de su lugar de trabajo hasta 1998. Además, las autoridades japonesas tardaban más en aprobar nuevos fármacos y tratamientos que sus homólogas estadounidenses y europeas. ^{[ 120 ]}

Por estas razones, en los inicios del mercado japonés, el enfoque principal fue obtener productos que ya estaban aprobados en otros países de Japón y venderlos. A diferencia del mercado estadounidense, los primeros actores en Japón fueron principalmente grandes empresas o filiales de estas, como J-TEC, Menicon y Terumo, y no pequeñas empresas emergentes. ^{[ 120 ]} Tras los cambios regulatorios de 2014, que permitieron el cultivo de células fuera del ámbito hospitalario, la velocidad de la investigación en Japón aumentó y las empresas japonesas también comenzaron a desarrollar sus propios productos. ^{[ 120 ]}

Chocar

Poco después del gran auge, comenzaron a surgir los primeros problemas. Hubo dificultades para obtener la aprobación de los productos por parte de la FDA y, si se aprobaban, a menudo surgían problemas para que las aseguradoras los cubrieran y para que los proveedores de atención médica los aceptaran. ^{[ 120 ]}^{[ 121 ]}

Por ejemplo, la organogénesis tuvo problemas para comercializar su producto e integrarlo en el sistema de salud. Esto se debió en parte a las dificultades para manipular células vivas y a las mayores dificultades que enfrentan los médicos al usar estos productos en comparación con los métodos convencionales. ^{[ 120 ]}

Otro ejemplo sería el producto de piel Dermagraft de Advanced Tissue Sciences, que no logró generar suficiente demanda sin los reembolsos de las aseguradoras. Esto se debió a su precio de 4000 dólares y a que Advanced Tissue Sciences tuvo dificultades para dar a conocer su producto entre los médicos. ^{[ 120 ]}

Los ejemplos anteriores demuestran las dificultades que enfrentaban las empresas para obtener ganancias. Esto, a su vez, provocó que los inversores perdieran la paciencia y suspendieran la financiación. En consecuencia, varias empresas de ingeniería de tejidos, como Organogenesis y Advanced Tissue Sciences, se declararon en bancarrota a principios de la década de 2000. En ese momento, estas eran las únicas que contaban con productos para el cuidado de la piel en el mercado. ^{[ 121 ]}

Reaparición

Las tecnologías de las empresas en quiebra o en dificultades a menudo eran compradas por otras empresas que continuaban el desarrollo bajo modelos de negocio más conservadores. ^{[ 121 ]} Ejemplos de empresas que vendieron sus productos después de cerrar fueron Curis ^{[ 121 ]} e Intercytex. ^{[ 120 ]}

Muchas de las empresas abandonaron sus objetivos a largo plazo de desarrollar órganos completamente funcionales en favor de productos y tecnologías que pudieran generar ganancias a corto plazo. ^{[ 120 ]} Ejemplos de este tipo de productos son los productos de la industria cosmética y de pruebas.

En otros casos, como en el de Advanced Tissue Sciences, los fundadores crearon nuevas empresas. ^{[ 120 ]}

En la década de 2010, el marco regulatorio también comenzó a facilitar un tiempo de comercialización más rápido, especialmente en los EE. UU., ya que la FDA creó nuevos centros y vías específicamente dirigidos a productos provenientes de células vivas, como el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos . ^{[ 120 ]}

Los primeros productos de ingeniería de tejidos comenzaron a ser comercialmente rentables en la década de 2010. ^{[ 121 ]}

Regulación

En Europa, la regulación se divide actualmente en tres áreas: dispositivos médicos , medicamentos y productos biológicos . Los productos de ingeniería de tejidos suelen ser de naturaleza híbrida, ya que a menudo están compuestos de células y una estructura de soporte. Si bien algunos productos pueden aprobarse como medicamentos, otros necesitan obtener la aprobación como dispositivos médicos. ^{[ 122 ]} Derksen explica en su tesis que los investigadores de ingeniería de tejidos a veces se enfrentan a una regulación que no se ajusta a las características de la ingeniería de tejidos. ^{[ 123 ]}

Se han observado nuevos regímenes regulatorios en Europa que abordan estos problemas. ^{[ 124 ]} Una encuesta realizada en el Reino Unido ofrece una explicación de las dificultades para lograr un consenso regulatorio en este tema. ^{[ 122 ]} Los autores atribuyen estos problemas a la estrecha relación y superposición con otras tecnologías como el xenotrasplante . Por lo tanto, no puede ser tratado por separado por los organismos reguladores. ^{[ 122 ]} La regulación se complica aún más por las controversias éticas asociadas con este y campos de investigación relacionados (por ejemplo, la controversia de las células madre , la ética del trasplante de órganos ). La misma encuesta mencionada anteriormente ^{[ 122 ]} muestra, en el ejemplo del trasplante autólogo de cartílago, que una tecnología específica puede ser considerada "pura" o "contaminada" por el mismo actor social.

Dos movimientos regulatorios son de suma importancia para la ingeniería de tejidos en la Unión Europea . Estos son la Directiva 2004/23/CE sobre normas de calidad y seguridad para el origen y el procesamiento de tejidos humanos ^{[ 125 ]} , adoptada por el Parlamento Europeo en 2004, y un proyecto de reglamento sobre productos de ingeniería de tejidos humanos. Este último fue desarrollado bajo los auspicios de la Dirección General de Empresa de la Comisión Europea y presentado en Bruselas en 2004. ^{[ 126 ]}

Referencias

Citas

↑ Kim, Yu Seon; Smoak, Mollie M.; Melchiorri, Anthony J.; Mikos, Antonios G. (1 de enero de 2019). " Una visión general del mercado de ingeniería de tejidos en los Estados Unidos de 2011 a 2018" . Ingeniería de tejidos. Parte A. 25 ( 1–2 ) : 1–8 . doi : 10.1089/ten.tea.2018.0138 . ISSN 1937-3341 . PMC 6352506. PMID 30027831 .
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