Receptor tipo Toll 9

El receptor tipo Toll 9 es una proteína que en humanos está codificada por el gen TLR9 . ^{[ 5 ]} TLR9 también ha sido designado como CD289 ( grupo de diferenciación 289). Es un miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR). TLR9 es un receptor importante expresado en células del sistema inmunitario, incluidas las células dendríticas , los macrófagos , las células asesinas naturales y otras células presentadoras de antígenos . ^{[ 5 ]} TLR9 se expresa en endosomas internalizados desde la membrana plasmática, se une al ADN (preferiblemente al ADN que contiene CpG no metilados de origen bacteriano o viral) y desencadena cascadas de señalización que conducen a una respuesta de citocinas proinflamatorias. ^{[ 6 ] [ 7 ]} El cáncer, la infección y el daño tisular pueden modular la expresión y activación de TLR9. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} TLR9 también es un factor importante en las enfermedades autoinmunes, y existe una investigación activa sobre agonistas y antagonistas sintéticos de TLR9 que ayudan a regular la inflamación autoinmune. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

La familia TLR desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR reciben su nombre por el alto grado de conservación en estructura y función que se observa entre los TLR de mamíferos y la proteína transmembrana Toll de Drosophila . Los TLR son proteínas transmembrana que se expresan en la superficie celular y el compartimento endocítico, y reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentes en los agentes infecciosos, iniciando la señalización para inducir la producción de citocinas necesarias para la inmunidad innata y la posterior inmunidad adaptativa . Los distintos TLR presentan diferentes patrones de expresión. ^{[ 8 ]}

Este gen se expresa preferentemente en tejidos ricos en células inmunitarias, como el bazo , los ganglios linfáticos , la médula ósea y los leucocitos de la sangre periférica . Estudios en ratones y humanos indican que este receptor media la respuesta celular a los dinucleótidos CpG no metilados en el ADN bacteriano para desencadenar una respuesta inmunitaria innata. ^{[ 8 ]}

TLR9 se activa generalmente por secuencias CpG no metiladas en moléculas de ADN. Una vez activado, TLR9 se mueve del retículo endoplasmático al aparato de Golgi y los lisosomas, donde interactúa con MyD88, la proteína principal en su vía de señalización. ^{[ 6 ]} TLR9 se escinde en esta etapa para evitar la expresión de la proteína completa en la superficie celular, lo que podría conducir a autoinmunidad. ^{[ 6 ]} Los sitios CpG son relativamente raros (~1%) en los genomas de vertebrados en comparación con los genomas bacterianos o el ADN viral. TLR9 es expresado por numerosas células del sistema inmunitario como linfocitos B , monocitos , células asesinas naturales (NK) , queratinocitos , melanocitos y células dendríticas plasmocitoides . TLR9 se expresa intracelularmente, dentro de los compartimentos endosomales y funciona para alertar al sistema inmunitario de infecciones virales y bacterianas al unirse al ADN rico en motivos CpG. Las señales de TLR9 conducen a la activación de las células que inician reacciones proinflamatorias que resultan en la producción de citocinas como el interferón tipo I , IL-6, TNF e IL-12 . ^{[ 6 ]} También hay evidencia reciente de que TLR9 puede reconocer nucleótidos distintos de CpG no metilado presentes en genomas bacterianos o virales. ^{[ 6 ]} Se ha demostrado que TLR9 reconoce híbridos de ADN:ARN. ^{[ 13 ]}

La progresión de la expresión de TLR9 durante el cáncer varía enormemente según el tipo de cáncer. ^{[ 6 ]} TLR9 podría incluso representar un nuevo marcador prometedor para muchos tipos de cáncer. Se ha demostrado que tanto el cáncer de mama como el carcinoma de células renales disminuyen la expresión de TLR9. En estos casos, niveles más altos se corresponden con mejores resultados. Por el contrario, estudios han mostrado niveles más altos de expresión de TLR9 en pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario, y un mal pronóstico se asocia con una mayor expresión de TLR9 en el cáncer de próstata. También se ha demostrado que el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el glioma regulan positivamente la expresión de TLR9. Si bien estos resultados son muy variables, está claro que la expresión de TLR9 aumenta la capacidad de invasión y proliferación. ^{[ 6 ]} No está claro si el cáncer induce la modificación de la expresión de TLR9 o si la expresión de TLR9 acelera la aparición del cáncer, pero muchos de los mecanismos que regulan el desarrollo del cáncer también desempeñan un papel en la expresión de TLR9. El daño al ADN y la vía p53 influyen en la expresión de TLR9, y el entorno hipóxico de las células tumorales ciertamente induce la expresión de TLR9, lo que aumenta aún más la capacidad de proliferación de las células cancerosas. También se ha demostrado que el estrés celular está relacionado con la expresión de TLR9. Es posible que el cáncer y TLR9 tengan una relación de retroalimentación positiva, donde la aparición de uno conlleva la sobreexpresión del otro. Muchos virus aprovechan esta relación induciendo ciertos patrones de expresión de TLR9 para primero infectar la célula (reducción de la expresión) y luego desencadenar el inicio del cáncer (aumento de la expresión).

TLR9 ha sido identificado como un actor principal en el lupus eritematoso sistémico (LES) y el eritema nodoso leproso (ENL). ^{[ 9 ] [ 10 ]} La pérdida de TLR9 exacerba la progresión del LES y conduce a una mayor activación de las células dendríticas. ^{[ 10 ]} TLR9 también controla la liberación de IgA e IFN-α en el LES, y la pérdida del receptor conduce a niveles más altos de ambas moléculas. En el LES, TLR9 y TLR7 tienen efectos opuestos. TLR9 regula la respuesta inflamatoria, mientras que TLR7 la promueve. TLR9 tiene un efecto opuesto en el ENL. ^{[ 9 ]} TLR9 se expresa en altos niveles en los monocitos de pacientes con ENL y está positivamente vinculado a la secreción de las citocinas proinflamatorias TNF, IL-6 e IL-1β. Los agonistas y antagonistas de TLR9 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias, y la investigación en esta área es activa. También se ha demostrado que las enfermedades tiroideas autoinmunes se correlacionan con un aumento en la expresión de TLR9 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). ^{[ 12 ]} Los pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes también tienen niveles más altos de la proteína nuclear HMGB1 y la proteína RAGE, que juntas actúan como ligando para TLR9. HMGB1 se libera de células lisadas o dañadas. El complejo HMGB1-ADN se une entonces a RAGE y activa TLR9. TLR9 puede actuar a través de MyD88, una molécula adaptadora que aumenta la expresión de NF-κB. Sin embargo, las enfermedades tiroideas autoinmunes también aumentan la sensibilidad de vías independientes de MyD88. ^{[ 12 ]} Estas vías conducen finalmente a la producción de citocinas proinflamatorias en las PBMC de pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes también pueden ser desencadenadas por células activadas que sufren apoptosis y son fagocitadas por células presentadoras de antígenos. ^{[ 7 ]} La activación de las células conduce a la desmetilación, que expone las regiones CpG del ADN del huésped, permitiendo que se active una respuesta inflamatoria a través de TLR9. ^{[ 7 ]} Aunque es posible que TLR9 también reconozca el ADN no metilado, TLR9 indudablemente tiene un papel en la autoinmunidad inducida por fagocitosis.

Las respuestas inflamatorias mediadas por las vías de TLR9 pueden activarse por secuencias CpG no metiladas presentes en el ADN mitocondrial humano. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Normalmente, las mitocondrias dañadas se digieren mediante autofagia en los cardiomiocitos, y el ADN mitocondrial se digiere por la enzima DNasa II. Sin embargo, las mitocondrias que escapan a la digestión a través de la vía lisosomal/autofágica pueden activar la inflamación inducida por TLR9 a través de la vía NF-κB. La expresión de TLR9 en corazones con sobrecarga de presión conduce a una mayor inflamación debido a las mitocondrias dañadas y a la activación del sitio de unión de CpG en TLR9.

Hay evidencia de que TLR9 puede desempeñar un papel en la salud cardíaca para individuos que ya han sufrido un infarto de miocardio. ^{[ 11 ]} En ensayos murinos, los ratones deficientes en TLR9 tuvieron menor proliferación de miofibroblastos, lo que significa que la recuperación del músculo cardíaco está conectada con la expresión de TLR9. Además, las secuencias CpG de clase B inducen la proliferación y diferenciación de fibroblastos a través de la vía NF-κB, la misma vía que inicia reacciones proinflamatorias en las respuestas inmunes. TLR9 muestra actividad específica en fibroblastos post-ataque cardíaco, induciéndolos a diferenciarse en miofibroblastos y acelerando la reparación del tejido del ventrículo izquierdo. A diferencia de antes del infarto de miocardio, los cardiomiocitos en corazones en recuperación no inducen una respuesta inflamatoria a través de la vía TLR9/NF-κB. En cambio, la vía conduce a la proliferación y diferenciación de fibroblastos.

Los recuerdos surgen cuando las neuronas del hipocampo responden a la información, y un subconjunto de estas neuronas se organiza en un microcircuito que representa el recuerdo. ^{[ 16 ]} Este proceso parece implicar con frecuencia la activación de la señalización TLR9 asociada a la formación de complejos de reparación del daño del ADN centrosomal . ^{[ 16 ]}

Existen nuevos tratamientos inmunomoduladores en fase de ensayo que implican la administración de oligonucleótidos de ADN artificiales que contienen el motivo CpG. El ADN CpG tiene aplicaciones en el tratamiento de alergias como el asma, ^{[ 17 ]} la inmunoestimulación contra el cáncer, ^{[ 18 ]} la inmunoestimulación contra patógenos y como adyuvantes en vacunas. ^{[ 19 ]}

• Se ha demostrado que TLR9 interactúa con RNF216 . ^{[ 24 ]}
• El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está unido constitutivamente a TLR9. ^{[ 25 ]}
• Puede activarse mediante oligodesoxinucleótidos CpG como el agatolimod .

• TLR9+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9EQU3 (receptor tipo Toll 9 de ratón) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .