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Análogo del estado de transición

Los análogos del estado de transición ( análogos del estado de transición ) son compuestos químicos con una estructura química que se asemeja al estado de transición de una molé...

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Los análogos del estado de transición ( análogos del estado de transición ) son compuestos químicos con una estructura química que se asemeja al estado de transición de una molécula de sustrato en una reacción química catalizada por enzimas . Las enzimas interactúan con un sustrato mediante tensión o distorsiones, moviendo el sustrato hacia el estado de transición. [ 1 ] Los análogos del estado de transición pueden usarse como inhibidores en reacciones catalizadas por enzimas al bloquear el sitio activo de la enzima. La teoría sugiere que los inhibidores enzimáticos que se asemejan a la estructura del estado de transición se unirían con mayor afinidad a la enzima que el sustrato real. [ 2 ] Ejemplos de fármacos que son inhibidores análogos del estado de transición incluyen medicamentos para la gripe como el inhibidor de la neuraminidasa oseltamivir y los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir en el tratamiento del SIDA.

Análogo del estado de transición

Las reacciones catalizadas por enzimas disminuyen la energía de activación global de una reacción.
Las reacciones catalizadas por enzimas disminuyen la energía de activación global de una reacción.

El estado de transición de una estructura se describe mejor mediante la mecánica estadística, donde las energías de los enlaces que se rompen y se forman tienen la misma probabilidad de desplazarse desde el estado de transición hacia los reactivos o hacia los productos. En las reacciones catalizadas por enzimas, la energía de activación global disminuye cuando una enzima estabiliza un intermedio de estado de transición de alta energía . Los análogos del estado de transición imitan este intermedio de alta energía, pero no experimentan una reacción química catalizada y, por lo tanto, pueden unirse a una enzima con mucha más fuerza que los análogos simples del sustrato o del producto.

Diseño de análogos del estado de transición

Para diseñar un análogo del estado de transición, el paso fundamental es la determinación de la estructura del estado de transición del sustrato en la enzima específica de interés mediante un método experimental, por ejemplo, el efecto isotópico cinético (EIC) . Además, la estructura del estado de transición también puede predecirse con métodos computacionales como complemento del EIC. Explicaremos brevemente estos dos métodos.

Efecto isotópico cinético

El efecto isotópico cinético (EIC) es una medida de la velocidad de reacción de reactivos marcados con isótopos frente al sustrato natural más común. Los valores del efecto isotópico cinético son una relación del número de recambio e incluyen todas las etapas de la reacción. [ 3 ] Los valores intrínsecos del efecto isotópico cinético provienen de la diferencia en el entorno vibracional del enlace de un átomo en los reactivos en estado fundamental con respecto al entorno del estado de transición del átomo. [ 3 ] Mediante el efecto isotópico cinético se puede obtener mucha información sobre cómo es el estado de transición de una reacción catalizada por enzimas y guiar el desarrollo de análogos del estado de transición.

Simulación computacional

Los enfoques computacionales se han considerado una herramienta útil para dilucidar el mecanismo de acción de las enzimas. [ 4 ] La mecánica molecular por sí sola no puede predecir la transferencia de electrones , que es fundamental para las reacciones orgánicas , pero la simulación de dinámica molecular proporciona información suficiente considerando la flexibilidad de la proteína durante la reacción catalítica. El método complementario sería la combinación de métodos de simulación de mecánica molecular/mecánica cuántica ( QM/MM ). [ 5 ] Con este enfoque, solo los átomos responsables de la reacción enzimática en la región catalítica se criarán con mecánica cuántica y el resto de los átomos se tratarán con mecánica molecular . [ 6 ]

Ejemplos de diseño analógico de estado de transición

Tras determinar las estructuras del estado de transición mediante el efecto isotópico cinético (EIC) o simulaciones computacionales, el inhibidor puede diseñarse en función de dichas estructuras o intermedios. Los tres ejemplos siguientes ilustran cómo los inhibidores imitan la estructura del estado de transición modificando los grupos funcionales para que se correspondan con la geometría y la distribución electrostática de las estructuras del estado de transición.

inhibidor de la nucleosidasa de metiltioadenosina

Ejemplo uno de análogo del estado de transición
Ejemplo uno de análogo del estado de transición

Las metiltioadenosina nucleosidasas son enzimas que catalizan la reacción de desadenilación hidrolítica de la 5'-metiltioadenosina y la S-adenosilhomocisteína. También se consideran un objetivo importante para el descubrimiento de fármacos antibacterianos, ya que son esenciales en el sistema metabólico de las bacterias y solo son producidas por ellas. [ 7 ] Dada la diferente distancia entre el átomo de nitrógeno de la adenina y el carbono anomérico de la ribosa (véase el diagrama de esta sección), la estructura del estado de transición puede definirse por la etapa de disociación temprana o tardía. Basándose en el hallazgo de diferentes estructuras del estado de transición, Schramm y colaboradores diseñaron dos análogos del estado de transición que imitan el estado de transición disociativo temprano y tardío. El análogo del estado de transición temprano y tardío mostró una afinidad de unión (Kd) de 360 ​​y 140 pM, respectivamente. [ 8 ]

inhibidor de la termolisina

Ejemplo análogo del estado de transición 2
Ejemplo análogo del estado de transición 2

La termolisina es una enzima producida por Bacillus thermoproteolyticus que cataliza la hidrólisis de péptidos que contienen aminoácidos hidrofóbicos. [ 9 ] Por lo tanto, también es un objetivo para agentes antibacterianos. El mecanismo de reacción enzimática comienza con la pequeña molécula peptídica y desplaza la molécula de agua que se une al zinc hacia Glu143 de la termolisina. La molécula de agua se activa entonces tanto por el ion zinc como por el residuo Glu143 y ataca el carbono carbonílico para formar un estado de transición tetraédrico (véase la figura). Holden y colaboradores imitaron ese estado de transición tetraédrico para diseñar una serie de análogos de péptidos fosfonamidatos. Entre los análogos sintetizados, R = L -Leu posee la actividad inhibitoria más potente ( K i = 9,1 nM). [ 10 ]

inhibidor de la arginasa

Ejemplo análogo del estado de transición 3
Ejemplo análogo del estado de transición 3

La arginasa es una metaloproteína de manganeso binuclear que cataliza la hidrólisis de L- arginina a L- ornitina y urea . También se considera una diana farmacológica para el tratamiento del asma . [ 11 ] El mecanismo de hidrólisis de la L-arginina se lleva a cabo mediante un ataque nucleofílico del agua sobre el grupo guanidino, formando un intermedio tetraédrico. Estudios han demostrado que una fracción de ácido borónico adopta una configuración tetraédrica y actúa como inhibidor. Además, el grupo funcional sulfonamida también puede imitar la estructura del estado de transición. [ 12 ] La evidencia de que los análogos del ácido borónico actúan como inhibidores análogos del estado de transición de la arginasa I humana se ha dilucidado mediante estructuras cristalinas de rayos X. [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Silverman RB (2004). La química orgánica del diseño y la acción de los fármacos . San Diego, CA: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7.
  2. ↑ Davis JP, Cain GA, Pitts WJ, Magolda RL, Copeland RA (enero de 1996). "El metabolito inmunosupresor de la leflunomida es un potente inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa humana". Biochemistry . 35 (4): 1270– 1273. doi : 10.1021/bi952168g . PMID 8573583 . 
  3. 1 2 Schramm VL (2011). "Estados de transición enzimáticos, análogos de estados de transición, dinámica, termodinámica y tiempos de vida" . Annual Review of Biochemistry . 80 (1): 703– 732. doi : 10.1146/annurev-biochem-061809-100742 . PMC 5502542. PMID 21675920 .  
  4. ↑ Kollman P, Kuhn B, Peräkylä M (2002). "Estudios computacionales de reacciones catalizadas por enzimas: ¿Dónde estamos en la predicción de mecanismos y en la comprensión de la naturaleza de la catálisis enzimática?". J. Phys. Chem. B . 106 (7): 1537– 1542. doi : 10.1021/jp012017p .
  5. ↑ Hou G, Cui Q (enero de 2012). "El análisis QM/MM sugiere que la fosfatasa alcalina (AP) y la nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa ajustan ligeramente el estado de transición para la hidrólisis del diéster de fosfato en relación con la solución: implicación para la promiscuidad catalítica en la superfamilia AP" . Journal of the American Chemical Society . 134 (1): 229–246 . Bibcode : 2012JAChS.134..229H . doi : 10.1021/ja205226d . PMC 3257412. PMID 22097879 .  
  6. ↑ Saen-Oon S, Quaytman-Machleder S, Schramm VL, Schwartz SD (octubre de 2008). "Detalle atómico de la transformación química en el estado de transición de una reacción enzimática" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (43): 16543– 16548. Bibcode : 2008PNAS..10516543S . doi : 10.1073/pnas.0808413105 . PMC 2575456. PMID 18946041 .  
  7. ↑ Singh V, Lee JE, Núñez S, Howell PL, Schramm VL (septiembre de 2005). "Estructura del estado de transición de la nucleosidasa de 5'-metiltioadenosina/S-adenosilhomocisteína de Escherichia coli y su similitud con análogos del estado de transición". Biochemistry . 44 (35): 11647– 11659. doi : 10.1021/bi050863a . PMID 16128565 . 
  8. ↑ Gutierrez JA, Luo M, Singh V, Li L, Brown RL, Norris GE, et al. (noviembre de 2007). "Inhibidores picomolares como sondas del estado de transición de las nucleosidasas de 5'-metiltioadenosina". ACS Chemical Biology . 2 (11): 725– 734. doi : 10.1021/cb700166z . PMID 18030989 .  
  9. ↑ Endo S (1962). "Estudios sobre la proteasa producida por bacterias termófilas". J. Ferment. Technol . 40 : 346–353 .
  10. ↑ Holden HM, Tronrud DE, Monzingo AF, Weaver LH, Matthews BW (diciembre de 1987). "Los inhibidores de termolisina de unión lenta y rápida muestran diferentes modos de unión: análisis cristalográfico de análogos de estado de transición de fosfonamidato extendido". Biochemistry . 26 (26): 8542– 8553. doi : 10.1021/bi00400a008 . PMID 3442675 . 
  11. ↑ Maarsingh H, Zaagsma J, Meurs H (octubre de 2009). "Arginasa: una enzima clave en la fisiopatología del asma alérgica que abre nuevas perspectivas terapéuticas" . British Journal of Pharmacology . 158 (3): 652– 664. doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00374.x . PMC 2765587. PMID 19703164 .  
  12. ↑ Cama E, Shin H, Christianson DW (octubre de 2003). "Diseño de sulfonamidas de aminoácidos como inhibidores análogos del estado de transición de la arginasa". Journal of the American Chemical Society . 125 (43): 13052– 13057. Bibcode : 2003JAChS.12513052C . doi : 10.1021/ja036365b . PMID 14570477 . 
  13. ↑ Shishova EY, Di Costanzo L, Emig FA, Ash DE, Christianson DW (enero de 2009). "Explorando los determinantes de especificidad del reconocimiento de aminoácidos por la arginasa" . Biochemistry . 48 ( 1): 121– 131. doi : 10.1021/bi801911v . PMC 2665027. PMID 19093830 .