Regulación traslacional

La iniciación de la traducción está regulada por la accesibilidad de los ribosomas a la secuencia Shine-Dalgarno . Este segmento de cuatro a nueve residuos de purina se encuentra corriente arriba del codón de iniciación y se hibrida con una secuencia rica en pirimidinas cerca del extremo 3' del ARN 16S dentro de la subunidad ribosómica bacteriana 30S . ^{[ 1 ]} El polimorfismo en esta secuencia particular tiene efectos tanto positivos como negativos en la eficiencia del apareamiento de bases y la expresión proteica subsiguiente. ^{[ 2 ]} La iniciación también está regulada por proteínas conocidas como factores de iniciación que proporcionan asistencia cinética a la unión entre el codón de iniciación y el ARNt ^fMet , que suministra el anticodón 3'-UAC-5'. IF1 se une primero a la subunidad 30S, instigando un cambio conformacional ^{[ 3 ]} que permite la unión adicional de IF2 e IF3. ^{[ 4 ]} IF2 asegura que el ARNt ^fMet permanezca en la posición correcta mientras que IF3 corrige el apareamiento de bases del codón de iniciación para prevenir la iniciación no canónica en codones como AUU y AUC. ^{[ 5 ]} Generalmente, estos factores de iniciación se expresan en igual proporción a los ribosomas; sin embargo, los experimentos que utilizan condiciones de choque térmico han demostrado crear desequilibrios estequiométricos entre esta maquinaria de traducción. En este caso, los cambios de dos a tres veces en la expresión de los factores de iniciación coinciden con una mayor favorabilidad hacia la traducción de ARNm específicos de choque térmico. ^{[ 6 ]}

Debido a que la elongación de la traducción es un proceso irreversible , se conocen pocos mecanismos de su regulación. Sin embargo, se ha demostrado que la eficiencia de la traducción se reduce debido a la disminución de las reservas de ARNt, necesarias para la elongación de los polipéptidos. De hecho, la abundancia de estas reservas de ARNt es susceptible a cambios en función del suministro de oxígeno celular. ^{[ 7 ]}

La terminación de la traducción requiere la coordinación entre las proteínas de los factores de liberación, la secuencia de ARNm y los ribosomas. Una vez que se lee un codón de terminación, los factores de liberación RF-1, RF-2 y RF-3 contribuyen a la hidrólisis del polipéptido en crecimiento, lo que termina la cadena. Las bases posteriores al codón de parada afectan la actividad de estos factores de liberación. De hecho, algunas bases próximas al codón de parada suprimen la eficiencia de la terminación de la traducción al reducir la actividad enzimática de los factores de liberación. Por ejemplo, la eficiencia de terminación de un codón de parada UAAU es cercana al 80%, mientras que la eficiencia de UGAC como señal de terminación es solo del 7%. ^{[ 8 ]}

Al comparar la iniciación en eucariotas y procariotas, una de las primeras diferencias notables es el uso de un ribosoma 80S de mayor tamaño. La regulación de este proceso comienza con el suministro de metionina por un anticodón de ARNt que se aparea con AUG. Este apareamiento de bases se produce mediante el mecanismo de escaneo que se activa una vez que la pequeña subunidad ribosomal 40S se une a la región 5' no traducida (UTR) del ARNm. El uso de este mecanismo de escaneo, en contraposición a la secuencia de Shine-Dalgarno descrita en procariotas, permite regular la traducción mediante estructuras secundarias de ARN corriente arriba . Esta inhibición de la iniciación por estructuras de ARN complejas puede sortearse en algunos casos mediante sitios de entrada ribosomal internos (IRES) que localizan los complejos de preiniciación (PIC) en el sitio de inicio. ^{[ 9 ]} Además de esto, la guía del PIC hacia el 5' UTR está coordinada por subunidades del PIC, conocidas como factores de iniciación eucariotas (eIF). Cuando algunas de estas proteínas se regulan negativamente debido a estrés, la iniciación de la traducción se reduce al inhibir la iniciación dependiente de la caperuza , la activación de la traducción por la unión de eIF4E a la caperuza 5' 7-metilguanilato . eIF2 es responsable de coordinar la interacción entre el Met-tRNA _i ^Met y el sitio P del ribosoma. La regulación por fosforilación de eIF2 está asociada en gran medida con la terminación de la iniciación de la traducción. ^{[ 10 ]} Las serina quinasas , GCN2 , PERK, PKR y HRI son ejemplos de mecanismos de detección para diferentes estrés celular que responden ralentizando la traducción a través de la fosforilación de eIF2.

La principal diferencia de la elongación en eucariotas en comparación con procariotas radica en su separación de la transcripción. Mientras que los procariotas pueden experimentar ambos procesos celulares simultáneamente, la separación espacial que proporciona la membrana nuclear impide este acoplamiento en eucariotas. El factor de elongación eucariótico 2 (eEF2) es una translocasa dependiente de GTP regulable que mueve las cadenas polipeptídicas nacientes del sitio A al sitio P en el ribosoma. La fosforilación de la treonina 56 inhibe la unión de eEF2 al ribosoma. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que los factores de estrés celular, como la anoxia, inducen la inhibición de la traducción a través de esta interacción bioquímica. ^{[ 12 ]}

Mecánicamente, la terminación de la traducción eucariota coincide con su contraparte procariota. En este caso, la terminación de la cadena polipeptídica se logra mediante la acción hidrolítica de un heterodímero compuesto por los factores de liberación eRF1 y eRF3 . Se dice que la terminación de la traducción es incompleta en algunos casos, ya que los ARNt no codificantes pueden competir con los factores de liberación para unirse a los codones de parada. Esto es posible debido al emparejamiento de 2 de las 3 bases dentro del codón de parada por parte de los ARNt, que ocasionalmente pueden competir con el apareamiento de bases del factor de liberación. ^{[ 13 ]} Un ejemplo de regulación a nivel de terminación es la lectura traslacional funcional del gen de la lactato deshidrogenasa LDHB. Esta lectura proporciona una señal de direccionamiento peroxisomal que localiza el LDHBx específico en el peroxisoma. ^{[ 14 ]}