Prueba de desequilibrio de transmisión

Primero describimos el TDT en el caso de familias formadas por tríos (dos padres y un hijo afectado). Nuestra descripción sigue la notación utilizada en Spielman, McGinnis y Ewens (1993). ^{[ 1 ]}

La TDT mide la sobretransmisión de un alelo de padres heterocigotos a descendientes afectados. Los n descendientes afectados tienen 2 n padres. Estos pueden representarse mediante los alelos transmitidos y no transmitidos M ₁ y M ₂ en algún locus análogo. Resumiendo los datos en una tabla de 2x2 se obtiene:

La derivación de la TDT muestra que solo se deben usar los padres heterocigotos (número total b + c). La TDT comprueba si las proporciones b / b + c y c / b + c son compatibles con probabilidades ( 0,5 , 0,5 ) . Esta hipótesis se puede comprobar mediante una prueba binomial (asintóticamente chi-cuadrado) con un grado de libertad :

$${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {[b-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}+{\frac {[c-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}={\frac {(bc)^{2}}{b+c}}}$$

Una derivación de la prueba consiste en utilizar un modelo de genética de poblaciones para obtener las proporciones esperadas de las cantidades a , b , c y d en la tabla anterior. En particular, se puede demostrar que, en casi todos los modelos de enfermedad, la proporción esperada de b y c es idéntica. Este resultado justifica el uso de una prueba binomial (asintóticamente χ² ⁾ para comprobar si estas proporciones son iguales.

Por otro lado, también se puede demostrar que bajo tales modelos las proporciones a , b , c , d no son iguales al producto de las probabilidades marginales.${\displaystyle {\tfrac {a+b}{2n}},{\tfrac {c+d}{2n}}}$y${\displaystyle {\tfrac {a+c}{2n}},{\tfrac {b+d}{2n}}.}$Una reformulación de esta afirmación sería que el tipo de alelo transmitido no es, en general, independiente del tipo de alelo no transmitido. En consecuencia, una ^prueba χ² de homogeneidad/independencia no evalúa la hipótesis adecuada y, por lo tanto, solo se incluyen los progenitores heterocigotos.

La TDT se puede extender fácilmente más allá del caso de tríos. Seguimos las notaciones de Spielman, McGinnis y Ewens (1993). ^{[ 1 ]} Consideremos un total de h padres heterocigotos. Usamos el hecho de que la transmisión a diferentes hijos es independiente. La información se puede resumir entonces en tres categorías:

• i = número de padres que transmiten M ₁ a ambos hijos.
• h − i − j = número de padres que transmiten M ₁ a un hijo y M ₂ a otro.
• j = número de padres que transmiten M ₂ a ambos hijos.

Utilizando las notaciones del párrafo anterior, tenemos:

$${\displaystyle {\begin{aligned}b&=2i+(hij)=h+ij\\c&=2j+(hij)=h-i+j\end{aligned}}}$$

lo que conduce al estadístico de prueba chi-cuadrado :

$${\displaystyle \chi _{tdt}^{2}={\frac {4(ij)^{2}}{h}}.}$$

La comparación con la prueba de ligamiento más tradicional (al menos en el momento en que se propuso la TDT) propuesta por Blackwelder y Elston en 1985 ^{[ 2 ]} resulta informativa. El enfoque de Blackwelder y Elston utiliza el número total de haplotipos idénticos por descendencia (compartición media de haplotipos ). Esta medida ignora el estado alélico de un marcador y simplemente compara el número de veces que un progenitor transmite el mismo alelo a ambos hijos afectados con el número de veces que se transmite un alelo diferente. El estadístico de prueba es:

$${\displaystyle \chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.}$$

Bajo la hipótesis nula de ausencia de ligamiento, las proporciones esperadas de ( i , h − i − j , j ) son (0,25, 0,5, 0,25) . Se puede derivar una estadística chi-cuadrado simple con 2 grados de libertad:

$${\displaystyle \chi _{total}^{2}={\frac {(ih/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(hijh/2)^{2}}{h/2}}+{\frac {(jh/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.}$$

Resulta evidente que la estadística total (con dos grados de libertad) es la suma de dos componentes independientes: uno es la medida de vinculación tradicional y el otro es la estadística TDT.