Troglitazona

La troglitazona es un fármaco antidiabético y antiinflamatorio , perteneciente a la clase de fármacos de las tiazolidinedionas . Se prescribía a personas con diabetes mellitus tipo 2. ^{[ 1 ]}

Fue patentado en 1983 y aprobado para uso médico en 1997. ^{[ 2 ]} Posteriormente fue retirado. ^{[ 3 ]}

La troglitazona, al igual que las otras tiazolidinedionas ( pioglitazona y rosiglitazona ), actúa activando los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

La troglitazona es un ligando tanto de PPARα como, con mayor afinidad, de PPARγ. La troglitazona también contiene una fracción de α-tocoferol , lo que potencialmente le confiere una actividad similar a la de la vitamina E, además de su activación de PPAR. ^{[ 4 ]} Se ha demostrado que reduce la inflamación . ^{[ 5 ]} El uso de troglitazona se asoció con una disminución del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y un aumento concomitante de su inhibidor (IκB). El NFκB es un importante regulador de la transcripción celular para la respuesta inmunitaria.

La troglitazona fue desarrollada por Daiichi Sankyo (Japón). En Estados Unidos, fue introducida y fabricada por Parke-Davis a finales de la década de 1990, pero resultó estar asociada con una reacción idiosincrásica que provocó hepatitis inducida por fármacos . El funcionario médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) asignado para evaluar la troglitazona, John Gueriguian, no recomendó su aprobación debido a la posible alta toxicidad hepática ; Parke-Davis presentó una queja ante la FDA, y Gueriguian fue posteriormente destituido de su cargo. ^{[ 6 ]} Un panel de expertos la aprobó en enero de 1997. ^{[ 7 ]} Una vez que se conoció la prevalencia de los efectos adversos hepáticos , la troglitazona fue retirada del mercado británico en diciembre de 1997, del mercado estadounidense en 2000 y del mercado japonés poco después. No obtuvo la aprobación en el resto de Europa.

La troglitazona se desarrolló como el primer fármaco antidiabético con un mecanismo de acción que implicaba el aumento de la resistencia a la insulina . En aquel entonces, se creía ampliamente que estos fármacos, al abordar el defecto metabólico primario asociado con la diabetes tipo 2, tendrían numerosos beneficios, incluyendo la eliminación del riesgo de hipoglucemia asociado con la insulina y los primeros fármacos antidiabéticos orales. Además, se creía que la reducción de la resistencia a la insulina podría disminuir la elevada tasa de enfermedad cardiovascular asociada con la diabetes. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Parke-Davis/Warner Lambert presentó el medicamento para la diabetes Rezulin para su revisión por la FDA el 31 de julio de 1996. El médico responsable de la revisión, el Dr. John L. Gueriguian, citó el potencial de Rezulin para dañar el hígado y el corazón, y cuestionó su viabilidad para reducir el azúcar en sangre en pacientes con diabetes de inicio en la edad adulta, recomendando no aprobar el medicamento. Tras las quejas del fabricante del medicamento, Gueriguian fue destituido el 4 de noviembre de 1996, y su revisión fue eliminada por la FDA. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Gueriguian y la compañía tuvieron una única reunión en la que Gueriguian utilizó un lenguaje "intemperante"; la compañía dijo que sus objeciones se basaban en comentarios inapropiados hechos por Gueriguian. ^{[ 12 ]} Parke-Davis dijo en el comité asesor que el riesgo de toxicidad hepática era comparable al del placebo y que datos adicionales de otros estudios lo confirmaban. ^{[ 13 ]} Según Peter Gøtzsche , cuando la empresa proporcionó estos datos adicionales una semana después de la aprobación, mostraron un riesgo sustancialmente mayor de toxicidad hepática. ^{[ 14 ]}

La FDA aprobó el medicamento el 29 de enero de 1997 y apareció en las farmacias a finales de marzo. En ese momento, el Dr. Solomon Sobel, director de la FDA a cargo de los medicamentos para la diabetes, declaró en una entrevista con el New York Times que los efectos adversos de la troglitazona parecían ser raros y relativamente leves. ^{[ 15 ]}

Glaxo Wellcome recibió la aprobación de la Agencia Británica de Control de Medicamentos (MCA) para comercializar troglitazona, como Romozin, en julio de 1997. ^{[ 16 ]} Tras informes de insuficiencia hepática repentina en pacientes que recibieron el medicamento, Parke-Davis y la FDA añadieron advertencias al prospecto del medicamento que requerían un control mensual de los niveles de enzimas hepáticas. ^{[ 17 ]} Glaxo Wellcome retiró la troglitazona del mercado británico el 1 de diciembre de 1997. ^{[ 10 ]} Glaxo Wellcome había obtenido la licencia del medicamento de Sankyo Company de Japón y lo había vendido en Gran Bretaña desde el 1 de octubre de 1997. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

El 17 de mayo de 1998, una paciente de 55 años llamada Audrey LaRue Jones murió de insuficiencia hepática aguda después de tomar troglitazona. Es importante destacar que había sido monitoreada de cerca por médicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) como participante en el estudio de prevención de la diabetes del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). ^{[ 20 ] [ 21 ]} Esto puso en duda la eficacia de la estrategia de monitoreo. El NIH respondió el 4 de junio retirando la troglitazona del estudio. ^{[ 11 ] [ 22 ]} El Dr. David J. Graham, epidemiólogo de la FDA encargado de evaluar el medicamento, advirtió el 26 de marzo de 1999 sobre los peligros de su uso y concluyó que el monitoreo de pacientes no era efectivo para proteger contra la insuficiencia hepática. Estimó que el medicamento podría estar relacionado con más de 430 casos de insuficiencia hepática y que los pacientes tenían 1200 veces más riesgo de insuficiencia hepática al tomar Rezulin. ^{[ 11 ] [ 23 ]} La Dra. Janet B. McGill, endocrinóloga que había colaborado en las primeras pruebas clínicas de Rezulin de Warner-Lambert, escribió en una carta del 1 de marzo de 2000 al senador Edward M. Kennedy (demócrata por Massachusetts): "Creo que la compañía... omitió deliberadamente informes de toxicidad hepática y tergiversó los eventos adversos graves experimentados por los pacientes en sus estudios clínicos". ^{[ 24 ]}

El 21 de marzo de 2000, la FDA retiró el medicamento del mercado. ^{[ 25 ]} El Dr. Robert I. Misbin, funcionario médico de la FDA, escribió en una carta del 3 de marzo de 2000 al senador John Ashcroft sobre pruebas contundentes de que Rezulin no podía usarse de forma segura. Posteriormente, la FDA lo amenazó con el despido. ^{[ 10 ] [ 26 ]} Para entonces, el medicamento se había relacionado con 63 muertes por insuficiencia hepática y había generado ventas de más de 2100 millones de dólares para Warner-Lambert. ^{[ 23 ]} El medicamento costaba 1400 dólares al año por paciente en 1998. ^{[ 19 ]} Pfizer , que había adquirido Warner-Lambert en febrero de 2000, informó que la retirada de Rezulin costó 136 millones de dólares. ^{[ 27 ]}

Desde su retirada en 2000, los mecanismos de hepatotoxicidad de la troglitazona se han estudiado extensamente utilizando una variedad de métodos in vivo , ^{[ 28 ]} in vitro , ^{[ 29 ] y computacionales. [ 30 ]} Estos estudios han sugerido que la hepatotoxicidad de la troglitazona resulta de una combinación de factores metabólicos y no metabólicos. ^{[ 31 ]} La toxicidad no metabólica es una función compleja de las interacciones fármaco-proteína en el hígado y el sistema biliar . Inicialmente, la toxicidad metabólica se asoció en gran medida con la formación de metabolitos reactivos a partir de los anillos de tiazolidinediona y cromano de la troglitazona. Además, se propuso que la formación de metabolitos reactivos de quinona y o-quinona metida se formaba por oxidación metabólica del grupo hidroxilo (grupo OH) del anillo de cromano. ^{[ 28 ]} El análisis químico cuántico detallado de las vías metabólicas de la troglitazona ha demostrado que el metabolito reactivo de quinona se genera por oxidación del grupo OH, mientras que el metabolito reactivo de o-quinona metida se forma por oxidación de los grupos metilo (grupos CH ₃ ) orto al grupo OH del anillo de cromano. ^{[ 30 ]} Este conocimiento se ha utilizado recientemente en el diseño de nuevos derivados de troglitazona con actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de mama . ^{[ 32 ]}

En 2009, Pfizer resolvió todas menos tres de las 35.000 demandas relacionadas con su medicamento para la diabetes Rezulin, que había sido retirado del mercado, por un total de aproximadamente 750 millones de dólares. Pfizer, que adquirió a su rival Wyeth por casi 64.000 millones de dólares, pagó alrededor de 500 millones de dólares para resolver los casos de Rezulin consolidados en un tribunal federal de Nueva York, según consta en los documentos judiciales. La compañía también pagó hasta 250 millones de dólares para resolver demandas en tribunales estatales. En 2004, reservó 955 millones de dólares para poner fin a los casos de Rezulin. ^{[ 33 ]}

• "Troglitazona" . Diabetes Monitor . 28 de marzo de 2000. Archivado del original el 11 de agosto de 2001.
• "Troglitazona" . RxList . Archivado del original el 5 de abril de 2004.