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Articulo de referencia

Tropinona

8 H 13 NO\n| MolarMass = 139.195 g/mol\n| Appearance = Brown solid\n| Density = \n| MeltingPtC = 42.5\n| MeltingPt_notes =\n| BoilingPt = (decomposes)\n| BoilingPt_notes = \n| S...

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La tropinona es un alcaloide , sintetizado en 1917 por Robert Robinson como precursor sintético de la atropina , un bien escaso durante la Primera Guerra Mundial . [ 2 ] [ 3 ] La tropinona y los alcaloides cocaína y atropina comparten la misma estructura central de tropano . Su ácido conjugado correspondiente a pH 7,3, la especie principal, se conoce como tropiniumona. [ 4 ]

Síntesis

La primera síntesis de tropinona fue realizada por Richard Willstätter en 1901. Partió de la cicloheptanona , aparentemente relacionada , pero requirió numerosos pasos para introducir el puente de nitrógeno; el rendimiento global de la síntesis fue de tan solo el 0,75 %. [ 5 ] Willstätter había sintetizado previamente cocaína a partir de tropinona, en lo que constituyó la primera síntesis y elucidación de la estructura de la cocaína. [ 6 ]

Síntesis de tropinona de Willstatter [ 7 ]

La reacción de Robinson, al estilo del "doble Mannich".

La síntesis de Robinson de 1917 se considera un clásico de la síntesis total [ 8 ] debido a su simplicidad y enfoque biomimético. La tropinona es una molécula bicíclica , pero los reactivos utilizados en su preparación son bastante simples: succinaldehído , metilamina y ácido acetonadicarboxílico (o incluso acetona ). La síntesis es un buen ejemplo de reacción biomimética o síntesis de tipo biogenético, ya que la biosíntesis utiliza los mismos bloques de construcción. También demuestra una reacción en tándem en una síntesis de un solo paso . Además, el rendimiento de la síntesis fue del 17% y, con mejoras posteriores, superó el 90%. [ 5 ]

Síntesis de tropinona de Robinson

Esta "doble reacción de Mannich" es el resultado de dos reacciones de Mannich consecutivas , cada una de las cuales forma un lado de la molécula. No es única en este sentido, ya que otros también la han intentado en la síntesis de piperidina. [ 9 ] [ 10 ]

En lugar de acetona, se utiliza ácido acetonadicarboxílico como equivalente sintético. Los grupos 1,3-dicarboxílicos son grupos activadores que facilitan las reacciones de formación de anillos. La sal de calcio actúa como tampón , ya que se afirma que se obtienen mayores rendimientos si la reacción se lleva a cabo a pH fisiológico .

Mecanismo de reacción

Las principales características que se desprenden de la siguiente secuencia de reacción son:

  1. Adición nucleofílica de metilamina al succinaldehído , seguida de la pérdida de agua para crear una imina.
  2. Adición intramolecular de la imina a la segunda unidad de aldehído y primer cierre de anillo.
  3. Reacción de Mannich intermolecular del enolato de acetona dicarboxilato
  4. Nueva formación de enolato y nueva formación de imina con pérdida de agua para
  5. Segunda reacción de Mannich intramolecular y segundo cierre de anillo
  6. Pérdida de 2 grupos carboxílicos a tropinona
Síntesis de tropinona

Algunos autores han intentado conservar uno de los grupos CO 2 H. [ 11 ]

La CO 2 R-tropinona tiene 4 estereoisómeros, aunque el éster alquílico de ecgonidina correspondiente solo tiene un par de enantiómeros.

De la cicloheptanona

La deshidrogenación (oxidación) de cicloheptanona (suberona) a 2,6-cicloheptadienona [1192-93-4] seguida de reacción con una amina es una forma versátil de formar tropinonas. [ 12 ] [ 13 ] El mecanismo evocado se describe claramente como una reacción de doble Michael (es decir, adición conjugada).

Método bioquímico

[ 14 ]

Reducción de la tropinona

La reducción de tropinona está mediada por enzimas reductasas dependientes de NADPH , las cuales han sido caracterizadas en múltiples especies vegetales. [ 15 ] Todas estas especies vegetales contienen dos tipos de enzimas reductasas: tropinona reductasa I y tropinona reductasa II. La TRI produce tropina y la TRII produce pseudotropina. Debido a las diferentes características cinéticas y de pH/actividad de las enzimas, y a la actividad 25 veces mayor de la TRI que de la TRII, la mayor parte de la reducción de tropinona se produce a partir de la TRI para formar tropina. [ 16 ]

Reducción de la tropinona

Véase también

Referencias

  1. 1 2 "Tropinona" . Información sobre la sustancia . ECHA.
  2. ↑ Robinson R (1917). "LXIII. Una síntesis de tropinona" . Journal of the Chemical Society, Transactions . 111 : 762–768 . doi : 10.1039/CT9171100762 .
  3. ↑ Nicolaou KC , Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122 . doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1 < 44::AID-ANIE44 > 3.0.CO ; 2-L . ​​PMID 10649349 . 
  4. ↑ Entidades químicas de interés biológico Código de identificación: ChEBI:57851 "tropiniumone"
  5. 1 2 Smit WA, Smit WA, Bochkov AF, Caple R (1998). Síntesis orgánica . doi : 10.1039/9781847551573 . ISBN 978-0-85404-544-0.
  6. ↑ Humphrey AJ, O'Hagan D (2001). "Biosíntesis de alcaloides tropánicos. Un problema centenario sin resolver". Natural Product Reports . 18 (5). Royal Society of Chemistry : 494–502 . doi : 10.1039/b001713m . PMID 11699882 . 
  7. ↑ Doble M, Kruthiventi AK (2007). Química verde e ingeniería . Oxford: Elsevier. pág. 34. ISBN  978-0-12-372532-5.
  8. ↑ Birch AJ (1993). "Investigando una leyenda científica: la síntesis de tropinona de Sir Robert Robinson, FRS". Notes and Records of the Royal Society of London . 47 (2): 277– 296. doi : 10.1098 / rsnr.1993.0034 . JSTOR 531792. S2CID 143267467 .  
  9. ↑ Wang S, Sakamuri S, Enyedy IJ, Kozikowski AP, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Tella SR, Zaman WA, Johnson KM (2000). "Descubrimiento de un nuevo inhibidor del transportador de dopamina, 4-hidroxi-1-metil-4-(4-metilfenil)-3-piperidil 4-metilfenil cetona, como un potencial antagonista de la cocaína a través de la búsqueda de farmacóforos en bases de datos 3D. Modelado molecular, relaciones estructura-actividad y estudios farmacológicos conductuales". Journal of Medicinal Chemistry . 43 (3): 351– 360. doi : 10.1021/jm990516x . PMID 10669562 . 
  10. ↑ Wang S, Sakamuri, Enyedy, Kozikowski, Zaman, Johnson (2001). "Modelado molecular, relaciones estructura-actividad y estudios de antagonismo funcional de 4-hidroxi-1-metil-4-(4-metilfenil)-3-piperidil 4-metilfenil cetonas como una nueva clase de inhibidores del transportador de dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 9 (7): 1753– 1764. doi : 10.1016/S0968-0896(01)00090-6 . PMID 11425577 . 
  11. ↑ Findlay SP (1957). "Sobre la 2-carbometoxitropinona". Journal of Organic Chemistry . 22 (11): 1385– 1394. doi : 10.1021/jo01362a022 .
  12. ↑ Patente estadounidense 8,609,690
  13. ↑ Nicolaou KC, Montagnon T, Baran PS, Zhong YL (2002). "Reactivos de yodo(V) en síntesis orgánica. Parte 4. Ácido O-yodoxibenzoico como herramienta quimioespecífica para procesos de oxidación basados ​​en transferencia de un solo electrón". Journal of the American Chemical Society . 124 (10): 2245– 58. doi : 10.1021/ja012127+ . PMID 11878978 . 
  14. ↑ Bedewitz MA, Jones AD, D'Auria JC, Barry CS (2018). "Síntesis de tropinona a través de una sintasa de policétidos atípica y ciclación mediada por P450" . Nature Communications . 9 (1): 5281. Bibcode : 2018NatCo...9.5281B . doi : 10.1038/ s41467-018-07671-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 6290073. PMID 30538251 .   
  15. ↑ A. Portsteffen, B. Draeger, A. Nahrstedt (1992). "Dos enzimas reductoras de tropinona de cultivos de raíces transformadas de Datura stramonium". Phytochemistry . 31 (4): 1135. Bibcode : 1992PChem..31.1135P . doi : 10.1016/0031-9422(92)80247-C .
  16. ↑ Boswell HD, Dräger B, McLauchlan WR, et al. (noviembre de 1999). "Especificidades de las enzimas de la biosíntesis de N -alquiltropano en Brugmansia y Datura". Phytochemistry . 52 (5): 871–8 . Bibcode : 1999PChem..52..871B . doi : 10.1016/S0031-9422(99)00293-9 . PMID 10626376 .  
  • Ficha de datos de seguridad (MSDS) de la tropinona. Archivada el 18/10/2020 en Wayback Machine.