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Carga mutacional del tumor

La carga mutacional tumoral (abreviada como TMB ) es una característica genética del tejido tumoral que puede ser útil para la investigación y el tratamiento del cáncer. Se defi...

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La carga mutacional tumoral (abreviada como TMB ) es una característica genética del tejido tumoral que puede ser útil para la investigación y el tratamiento del cáncer. Se define como el número de mutaciones no heredadas por millón de bases (Mb) de la secuencia genómica investigada, [ 1 ] y su medición ha sido posible gracias a la secuenciación de nueva generación . Timothy Chan y sus colegas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center descubrieron que una TMB alta y las mutaciones de reparación del daño del ADN se asociaban con un mayor beneficio clínico de la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios. [ 2 ]

La TMB se ha validado como biomarcador predictivo con diversas aplicaciones, incluyendo asociaciones reportadas entre diferentes niveles de TMB y la respuesta del paciente a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en una variedad de cánceres. [ 3 ] [ 4 ] La TMB también es un fuerte predictor de la supervivencia general y específica de la enfermedad, independientemente del tipo, estadio o grado del cáncer. Los pacientes con TMB baja y alta tienen un pronóstico notablemente mejor que aquellos con una carga intermedia. [ 5 ]

Si bien tanto la TMB como las firmas mutacionales proporcionan información crucial sobre el comportamiento del cáncer, tienen definiciones diferentes. La TMB se define como el número de mutaciones somáticas por megabase, mientras que las firmas mutacionales son patrones mutacionales distintivos de sustituciones de una sola base, sustituciones de dos bases o pequeñas inserciones y deleciones en los tumores. [ 6 ] Por ejemplo, la firma de sustitución de una sola base COSMIC 1 se caracteriza por la desaminación enzimática de la citosina a timina y se ha asociado con la edad del individuo. [ 6 ]

Los científicos postulan que una alta carga mutacional tumoral (TMB) se asocia con una mayor cantidad de neoantígenos, que son marcadores tumorales específicos expresados ​​por las células. [ 2 ] [ 7 ] Un aumento en estos antígenos puede conducir a una mayor detección de células cancerosas por parte del sistema inmunitario y a una activación más robusta de los linfocitos T citotóxicos . La activación de las células T está regulada además por puntos de control inmunitarios que pueden ser expresados ​​por las células cancerosas; por lo tanto, el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) puede conducir a una mayor supervivencia del paciente . [ 8 ]

El 16 de junio de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) amplió la aprobación del fármaco de inmunoterapia pembrolizumab para tratar cualquier cáncer de tumor sólido avanzado con una TMB superior a 10 mutaciones por Mb y que continuara creciendo tras tratamientos previos. [ 9 ] Esta es la primera vez que la FDA aprueba un fármaco cuyo uso se basa en mediciones de TMB. [ 10 ]

Las mutaciones (marcadas en rojo) en segmentos del genoma se reflejan en las proteínas que se producen a partir de ellos mediante la transcripción y la traducción. Algunas proteínas se fragmentan en péptidos que, posteriormente, pueden presentarse como antígenos en la superficie de las membranas celulares mediante los complejos mayores de histocompatibilidad (CMH). Si los antígenos presentados acumulan suficientes mutaciones, pueden unirse a las células T y activarlas, lo que puede desencadenar la muerte celular mediada por el sistema inmunitario.

Importancia

TMB como biomarcador

Un mecanismo de supervivencia en los tumores es aumentar la expresión de moléculas de puntos de control inmunitarios que pueden unirse a las células T específicas del tumor e inactivarlas, de modo que las células tumorales no puedan ser detectadas y destruidas. [ 11 ] Se ha demostrado que los ICI mejoran la respuesta de los pacientes y las tasas de supervivencia , ya que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células tumorales. [ 1 ] [ 10 ] Sin embargo, hay una variación en la respuesta a los ICI entre los pacientes y es crucial saber qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia con ICI. [ 1 ] Se ha demostrado que la expresión de PD-L1 (ligando de muerte programada 1; uno de los puntos de control inmunitarios ) es un buen biomarcador de la terapia de bloqueo de PD-L1 en algunos cánceres. [ 10 ] Sin embargo, hay una necesidad de mejores biomarcadores, ya que hay algunos errores predictivos con la expresión de PD-L1 . [ 10 ] Los estudios sobre TMB han ilustrado que hay una asociación entre el resultado de los pacientes (de la terapia con ICI) y el valor de TMB. [ 1 ] Se ha propuesto que la TMB puede usarse como un marcador predictivo de respuesta en la terapia ICI en muchos tipos de cáncer. [ 10 ] Además, la TMB puede ser útil para identificar individuos que pueden beneficiarse de la terapia ICI con cánceres que generalmente tienen valores bajos de TMB. [ 10 ] Además, se ha demostrado que los tumores con valores más altos de TMB generalmente resultan en un mayor número de neoantígenos, los antígenos que se presentan en la superficie de las células tumorales que generalmente son resultado de mutaciones de sentido erróneo. [ 10 ] Por lo tanto, la TMB puede ser un buen estimador de la carga de neoantígenos y puede ayudar a encontrar pacientes que pueden beneficiarse de la terapia ICI al aumentar la probabilidad de detectar los neoantígenos. [ 10 ] Sin embargo, es importante señalar que se han utilizado diferentes plataformas de secuenciación y pipelines bioinformáticos para estimar la TMB y es importante armonizar los protocolos y procedimientos de cuantificación de TMB antes de que pueda usarse como un biomarcador confiable . [ 1 ] [ 12 ] Se han realizado algunos esfuerzos para estandarizar estos métodos. [ 1 ]

Respuesta al tratamiento

Se ha observado que la TMB se correlaciona con la respuesta del paciente a terapias como los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Un análisis de una gran cohorte de pacientes que recibieron terapia con ICI reveló que niveles más altos de TMB (≥ 20 mutaciones/Mb) correspondían a una tasa de respuesta del 58 % a los ICI, mientras que niveles más bajos de TMB (< 20 mutaciones/Mb) reducían la respuesta al 20 %. [ 13 ] Los investigadores también pudieron demostrar una correlación significativa entre la tasa de respuesta al tratamiento y el nivel de TMB en pacientes tratados con anti-PD-1 o anti-PD-L1 (tipos de ICI). [ 14 ] Además, se ha informado que cuando los ICI eran los únicos tratamientos utilizados por los pacientes, el 55 % de las diferencias en la tasa de respuesta objetiva entre los distintos tipos de cáncer se explicaban por la TMB. [ 14 ]

Pronóstico del paciente

Se han reportado asociaciones entre TMB y el resultado del paciente en una variedad de cánceres. En un estudio, los científicos observaron diferencias en las tasas de supervivencia , con individuos con TMB alta que tuvieron una supervivencia libre de progresión mediana de 12.8 meses y una supervivencia global mediana no alcanzada al momento de la publicación, en comparación con 3.3 meses y 16.3 meses respectivamente para individuos con TMB más baja. [ 13 ] Otro estudio que examinó pacientes que no habían recibido terapia ICI encontró que los niveles intermedios de TMB (>5 y <20 mutaciones/Mb) se correlacionan con una supervivencia significativamente disminuida , probablemente como resultado de la acumulación de mutaciones en oncogenes . [ 7 ] Esta relación no parece ser significativamente dispar entre diferentes tipos de tejidos y solo se ve modestamente afectada por correcciones para factores de confusión como tabaquismo, sexo, edad y etnia. [ 7 ] Esto sugiere que TMB es un indicador independiente y confiable de malos resultados del paciente en ausencia de terapia ICI. [ 7 ] Curiosamente, se informó que niveles muy altos de TMB (≥ 50 mutaciones/Mb) se correlacionaban con una mayor supervivencia , lo que le daba a la tendencia una forma parabólica general. [ 7 ] Si bien esta asociación aún está bajo investigación, se ha planteado la hipótesis de que la disminución del riesgo de muerte bajo un TMB muy alto podría deberse a una menor viabilidad celular por inestabilidad genética o a una mayor producción de neoantígenos reconocidos por el sistema inmunitario. [ 7 ]

TMB en diferentes tipos de cáncer

Hay una gran variación en los valores de TMB en diferentes tipos de cáncer, ya que el número de mutaciones somáticas puede variar de 0,01 a 400 mutaciones por megabase del genoma. [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ] Se ha demostrado que el melanoma , el CPNM y otros carcinomas escamosos tienen los niveles más altos de TMB en este orden, mientras que las leucemias y los tumores pediátricos tienen los niveles más bajos de TMB y otros cánceres como el de mama , riñón y ovario tienen valores de TMB intermedios. [ 10 ] También hay variación en el TMB en diferentes subtipos de diferentes cánceres. [ 10 ] Debido a la alta variabilidad en el TMB en diferentes tipos y subtipos de cáncer, es importante definir diferentes puntos de corte para tener una mejor predicción de supervivencia y una mejor decisión de tratamiento. [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ] Por ejemplo, Fernández et al. mostró que TMB puede variar de 0,03 a 14,13 mutaciones por megabase (media = 1,23) en la cohorte de cáncer de próstata de TCGA mientras que este rango es de 0,04 a 99,68 mutaciones por megabase (media = 6,92) en la cohorte de cáncer de vejiga de TCGA . [ 15 ] Un estudio reciente ilustró que se necesitan diferentes puntos de corte para diferentes tipos de cáncer para encontrar a los pacientes que pueden beneficiarse de la terapia ICI. [ 1 ] Además, es crucial entender que generalmente hay diferentes grupos de células en un tumor, conocido como heterogeneidad tumoral , que puede afectar TMB y, en consecuencia, la respuesta a los ICI. [ 10 ] Otro factor que puede afectar TMB es si la fuente de la muestra es tejido primario o metastásico . [ 16 ] Se ha demostrado que la mayoría de las muestras metastásicas son monoclonales (es decir, hay solo un grupo de células en el tumor), mientras que los tumores primarios generalmente consisten en un mayor número de grupos y tienen una mayor diversidad genética general (más heterogénea). [ 16 ] Los científicos han demostrado que los tumores metastásicos suelen tener un nivel de TMB más alto en comparación con los tumores primarios y esto puede deberse a la naturaleza monoclonal de las lesiones metastásicas . [ 16 ]

Variación de TMB dentro y entre diferentes tipos de cáncer encontrados en TCGA (se utilizó una paleta de colores para daltónicos para crear esta figura y el archivo de mutaciones de TCGA, mc3.v0.2.8.PUBLIC.maf.gz, se obtuvo en julio de 2020 de: https://gdc.cancer.gov/about-data/publications/mc3-2017 )

Cálculo de TMB

Existen disparidades en la forma en que se calcula la TMB en entornos clínicos y de investigación. [ 17 ] En términos generales, la secuenciación del genoma completo , la secuenciación del exoma completo y los enfoques basados ​​en paneles pueden utilizarse para ayudar a calcular la TMB. [ 17 ] Los estudios de TMB desde perspectivas de investigación suelen incorporar la secuenciación del exoma completo y, ocasionalmente, la secuenciación del genoma completo en sus flujos de trabajo, mientras que las aplicaciones clínicas utilizan la secuenciación de paneles para estimar la TMB principalmente por su velocidad comparativamente más rápida y su bajo costo. [ 17 ] Dentro de los enfoques basados ​​en paneles, se han adoptado diferentes estrategias para calcular la TMB. [ 17 ] Por ejemplo, considérese MSK-IMPACT desarrollado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y F1CDx desarrollado por Foundation Medicine . [ 18 ] [ 19 ] F1CDx utiliza una estrategia de secuenciación solo del tumor, mientras que MSK-IMPACT requiere la secuenciación tanto del tumor como de su muestra normal correspondiente. Además, F1CDx cuenta las mutaciones sinónimas y excluye las mutaciones conductoras de puntos calientes. [ 18 ] MSK-IMPACT calcula la TMB con criterios de filtrado similares a los utilizados en la secuenciación del exoma completo , considerando tanto mutaciones sinónimas como mutaciones impulsoras de puntos calientes . [ 19 ] Se han recomendado conjuntos de paneles dirigidos y paneles de secuenciación del exoma completo para obtener resultados óptimos. [ 20 ] Como un enfoque potencialmente más rápido y rentable que la secuenciación, la TMB se puede calcular directamente a partir de imágenes patológicas teñidas con H&E utilizando aprendizaje profundo . [ 21 ]

Factores como el contenido de células tumorales, el preprocesamiento del tejido, la elección de la tecnología de secuenciación, los procesos bioinformáticos posteriores y los umbrales de TMB pueden influir en los cálculos de TMB.

Factores que influyen en el cálculo de la TMB

En general, se han identificado 5 factores principales que influyen en los cálculos de TMB. [ 22 ]

Contenido de células tumorales y cobertura de secuenciación

Un mayor contenido de células tumorales y una mayor cobertura de secuenciación desempeñan un papel clave en la calidad de los datos de TMB. [ 22 ] Por ejemplo, los paneles dirigidos pueden permitir una secuenciación más profunda en comparación con la secuenciación del exoma completo , lo que permite una mayor sensibilidad, que ha demostrado tener un buen rendimiento incluso cuando el contenido de células tumorales es bajo (definido como <10%). [ 22 ] Los paneles dirigidos han demostrado permitir una cobertura mucho mayor que en la secuenciación del exoma completo . [ 22 ] Por ejemplo, un estudio reciente alcanzó una cobertura de secuenciación media en todas las muestras tumorales de 744× cuando se utilizó el panel MSK-IMPACT, mientras que la WES dio lugar a una cobertura media del objetivo de 232× en las secuencias tumorales. [ 23 ]

Preprocesamiento de tejidos

Normalmente, los tejidos tumorales se fijan en formalina para preservar la morfología tisular y celular en los protocolos de inclusión en parafina fijada con formalina (FFPE). [ 24 ] Si bien FFPE ofrece un método rentable para almacenar tejidos durante largos períodos de tiempo, se deben considerar las limitaciones en cuanto a cómo afectará los cálculos de TMB. [ 24 ] Una limitación de este método es que induce la formación de varios enlaces cruzados, por los cuales las hebras de ADN se unen covalentemente entre sí, lo que puede conducir a la desaminación de las bases de citosina. [ 22 ] La desaminación de la citosina es la principal causa del ruido de línea base en la secuenciación de próxima generación , lo que conduce a los artefactos de secuencia más frecuentes en FFPE (C:G > T:A). [ 22 ] Esto puede generar artefactos que deben eliminarse en el flujo de trabajo posterior.

Estrategia de secuenciación

Las distintas estrategias de secuenciación permiten incluir un número diferente de genes en el cálculo de la TMB (los enfoques WGS y WES permiten analizar una mayor cantidad de genes). Si bien los enfoques basados ​​en paneles analizan comparativamente menos genes que otras estrategias, una ventaja de la secuenciación basada en paneles es que los genes de interés pueden cubrirse con profundidades de secuenciación mucho mayores, y es posible identificar variantes raras. [ 22 ] El tamaño de los paneles varía entre ellos: 468 genes en el panel MSK-IMPACT, 315 genes en el panel Foundation Medicine y 409 genes en el panel Life Technologies. [ 22 ] A medida que el tamaño de los paneles es menor, la incertidumbre asociada con la estimación de la TMB aumenta, y el coeficiente de variación se incrementa rápidamente cuando el tamaño de los paneles objetivo es menor a 1 Mb. [ 24 ]

Pipeline bioinformático

En la mayoría de los cálculos de TMB, las variantes sinónimas y las variantes de la línea germinal se filtran ya que es improbable que estén directamente involucradas en la creación de neoantígenos. [ 22 ] Sin embargo, algunos pipelines mantienen las variantes sinónimas . [ 24 ] Para tener en cuenta las variantes de la línea germinal, idealmente se habría realizado la secuenciación en una muestra no tumoral pareada de cada paciente. [ 24 ] Sin embargo, en la práctica clínica, la disponibilidad de esta muestra pareada puede variar entre diferentes instituciones y diversos factores organizativos, y la falta de disponibilidad de datos puede impedir que se filtren las variantes de la línea germinal. [ 24 ] La elección de los detectores de variantes y otro software en los análisis posteriores también puede afectar cómo se calcula finalmente la TMB. [ 24 ] La TMB se puede calcular directamente a partir de imágenes de histopatología utilizando un pipeline de aprendizaje profundo multiescala, evitando la necesidad de secuenciación y detección de variantes. [ 21 ]

Tejanos cortados

Diferentes estudios han asignado diferentes puntos de corte para delimitar entre un estado de TMB alto y bajo. [ 22 ] En el pulmón, la mediana de TMB en más de 18 000 casos de cáncer de pulmón fue de 7,2 mutaciones/Mb, con aproximadamente el 12 % de los pacientes mostrando más de 20 mutaciones/Mb. [ 24 ] Los autores identificaron una carga mutacional tumoral mayor o igual a 10 mutaciones/Mb como el punto de corte óptimo para beneficiarse de la inmunoterapia combinada . [ 24 ] Sin embargo, en otros tipos de cáncer, el estado de TMB alto se ha clasificado como >20 mutaciones/Mb. [ 7 ]

Problemas y direcciones futuras

Un biomarcador aprobado de la terapia con ICI es la expresión de PD-L1 , pero el poder predictivo de este biomarcador se ve afectado por factores como la interpretación del ensayo y la falta de métodos estándar. [ 10 ] La TMB también se ve afectada por estos factores además de los problemas de accesibilidad. [ 10 ] Factores biológicos como el tipo de muestra y el tipo de cáncer , así como factores técnicos como la tecnología de secuenciación, pueden afectar la evaluación de la TMB. [ 1 ] Por lo tanto, es necesario armonizar los métodos de evaluación y todavía hay muchos factores que pueden complicar esta tarea. [ 1 ] [ 10 ] Por ejemplo, las fusiones genéticas y los cambios postraduccionales en las proteínas contribuyen al comportamiento del tumor y, en consecuencia, a la respuesta a la terapia, mientras que estos factores no se consideran en la estimación de la TMB. [ 10 ] Además, actualmente todas las mutaciones tienen el mismo peso en el cálculo de la TMB, mientras que pueden tener efectos muy diferentes en las proteínas y la actividad de las vías . [ 10 ] Además, todavía no hay una buena respuesta a la pregunta de cómo se deben tratar las mutaciones en genes que se sabe que influyen en la terapia con ICI en la evaluación de la TMB. [ 10 ] También es importante señalar que la TMB es muy variable entre los tipos y subtipos de cáncer y se están realizando diferentes estudios para encontrar umbrales de TMB distintos. [ 10 ]

Algunos estudios argumentan que para una mejor predicción de la respuesta a la terapia con ICI, la TMB debería usarse como marcador complementario con otros biomarcadores como PD-L1 . [ 10 ] Otros estudios han demostrado que una combinación de TMB y carga de neoantígenos puede usarse como biomarcador para predecir la supervivencia en pacientes con melanoma que recibieron terapia de transferencia de células T adaptativa. [ 10 ] Dado que la TMB es un biomarcador relativamente nuevo, aún es necesario realizar más estudios y muchos laboratorios se están centrando en diferentes aspectos de este biomarcador. [ 10 ] [ 11 ]

Referencias

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