UCK2

La uridina-citidina quinasa 2 (UCK2) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen UCK2 . ^{[ 5 ]}

La proteína codificada por este gen cataliza la fosforilación de uridina y citidina a monofosfato de uridina (UMP) y monofosfato de citidina (CMP), respectivamente. Este es el primer paso en la producción de los nucleósidos trifosfato de pirimidina necesarios para la síntesis de ARN y ADN. Además, un alelo de este gen podría desempeñar un papel en la mediación de la inmunidad no humoral frente a Haemophilus influenzae tipo B. ^{[ 5 ]}

La uridina-citidina quinasa 2 es un tetrámero con una masa molecular de aproximadamente 112 kDa. ^{[ 6 ]} En el monómero UCK2, el sitio activo está compuesto por una lámina β de cinco hebras , rodeada por cinco hélices α y un bucle de horquilla β . ^{[ 7 ]} El bucle de horquilla β en particular forma una porción significativa de un bolsillo de unión profundo para el sustrato uridina / citidina para moderar la unión y liberación del sustrato y los productos. La especificidad de unión para los nucleósidos está determinada por los residuos His-117 y Tyr-112, que forman enlaces de hidrógeno con el grupo 4-amino o el grupo 6-oxo de la citidina y la uridina, respectivamente. ^{[ 7 ]} Un ion magnesio está coordinado en el sitio activo por Glu-135, Ser-34 y Asp-62.

El residuo Asp-62 es responsable de la actividad catalítica en el sitio activo de la enzima; ^{[ 8 ]} la cadena lateral ácida del residuo Asp-62 desprotona el grupo 5'-hidroxilo del sustrato y lo activa para atacar el fósforo γ del ATP . ^{[ 9 ]} Los análisis estructurales han demostrado que la cadena lateral del Asp-62 catalítico cambia de conformación antes y después de la reacción. Se ha sugerido que este cambio conformacional ocurre después de la fosforilación, con el Asp-62 cargado negativamente alejándose del 5'-fosfato recién unido del producto UMP / CMP . ^{[ 7 ]}

Aunque la uridina y la citidina son los sustratos fisiológicamente preferidos para la enzima, se ha demostrado que la UCK2 fosforila otros análogos de nucleósidos . Ejemplos de sustratos fosforilados con éxito incluyen 6-azauridina, 5-azacitidina, 4-tiouridina, 5-fluorocitidina y 5-hidroxiuridina . ^{[ 10 ]} Como alternativa al ATP, se ha demostrado que el GTP actúa de forma comparable como donador de fosfato. ^{[ 11 ]} Esta promiscuidad permite el importante papel de la UCK2 como activador in vivo de profármacos de nucleósidos clínicamente activos, como la ciclopentenilcitidina. ^{[ 12 ]}

A pesar de su flexibilidad para diferentes análogos de nucleósidos, la UCK es única entre otras quinasas de ácidos nucleicos por su especificidad para los análogos de ribosa sobre las formas de 2'-desoxirribosa; mientras que otras proteínas de la familia de las quinasas NMP fosforilan indiscriminadamente tanto desoxirribonucleósidos como ribonucleósidos, la UCK2 solo acepta ribonucleósidos. ^{[ 6 ]} Esta selectividad única puede deberse a mecanismos de ajuste inducido y características estructurales exclusivas de la UCK2 dentro de la familia de las quinasas NMP. Los estudios han demostrado que la unión del resto de azúcar citidina/uridina produce un cambio conformacional que reduce la distancia entre los residuos His-117 y Arg-176. Sin el grupo 2'-hidroxilo en el resto de azúcar, el enlace de hidrógeno con Asp-84 y Arg-166 se reduce considerablemente, lo que resulta en un cambio conformacional disminuido y una unión al sustrato debilitada. ^{[ 6 ]}

UCK2 es una de las dos uridina-citidina quinasas humanas. La otra proteína UCK es la uridina-citidina quinasa 1, que comparte aproximadamente un 70 % de identidad de secuencia con UCK2. ^{[ 7 ]} Mientras que UCK1 se expresa de forma ubicua en una variedad de tejidos sanos, incluidos el hígado, el músculo esquelético y el corazón, UCK2 solo se ha detectado en el tejido placentario. ^{[ 10 ]} Sin embargo, UCK2 es de particular interés científico debido a su sobreexpresión en líneas celulares tumorales , ^{[ 13 ]} lo que la convierte en un objetivo en tratamientos contra el cáncer .

Los estudios que determinaron los parámetros cinéticos de Michaelis-Menten para estas enzimas revelaron que UCK2 tenía una afinidad de unión de cuatro a seis veces mayor , velocidades máximas más rápidas y mayor eficiencia para los sustratos de uridina y citidina que UCK1. ^{[ 10 ]}

Sin embargo, ambas uridina-citidina quinasas desempeñan un papel crucial en la biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina que componen el ARN y el ADN . La biosíntesis de pirimidina puede ocurrir a través de dos vías: la síntesis de novo, que depende de la L- glutamina como precursor de la vía, y la recuperación, que recicla la uridina y la citidina celulares. ^{[ 14 ]} La UCK2 cataliza el primer paso de la recuperación de pirimidina y es la enzima limitante de la velocidad en la vía. ^{[ 15 ]}

La UCK1 se expresa de forma ubicua en el tejido sano, pero se encuentra en niveles bajos en los tejidos tumorales. Por el contrario, la UCK2 se ha detectado principalmente en células cancerosas y tejido placentario sano. La expresión selectiva en los tejidos diana ha permitido identificar la UCK2 como un objetivo en las terapias contra el cáncer. ^{[ 16 ]}

Una estrategia para terapias anticancerígenas y antivirales implica el uso de UCK2 para activar profármacos antitumorales mediante fosforilación . ^{[ 17 ]} Como ejemplo, la 1-(3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil)citosina (ECyd) y la 1-(3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil)uridina (EUrd) son inhibidores de la ARN polimerasa que se están investigando para su uso como fármacos anticancerígenos. ^{[ 18 ]} Sin embargo, el nucleósido solo adquiere su actividad clínica después de tres fosforilaciones; por lo tanto, UCK2 juega un papel clave en el inicio de la activación del fármaco. Una estrategia alternativa implica la inhibición de UCK2 para bloquear el rescate de pirimidinas en células cancerosas. ^{[ 19 ]} En ciertas líneas celulares cancerosas, la biosíntesis de pirimidinas ocurre principalmente a través de la vía de rescate. ^{[ 20 ]} El bloqueo del rescate de pirimidinas puede prevenir la biosíntesis de ADN y ARN, lo que resulta en una proliferación celular reducida.

Además, las investigaciones indican que la inhibición de UCK2 puede interferir con la biogénesis ribosomal, desencadenando estrés nucleolar y activando vías de señalización apoptótica . En respuesta a este estrés , las proteínas ribosomales se liberan del nucléolo y se unen a MDM2 , una proteína que regula p53 . Al prevenir la ubiquitinación de p53 mediada por MDM2 , la inhibición de UCK2 puede activar p53, un supresor tumoral que induce la apoptosis en las células cancerosas. ^{[ 21 ]}

Several studies have demonstrated that UCK2 is overexpressed in variety of cancer types and this overexpression is associated with poor prognosis and reduced survival rates.^[22] For example, UCK2 is overexpressed in the early stages of lung cancer, suggesting that its potential use as a biomarker for early diagnosis.^[23]

UCK2 can promote cancer cell proliferation through mechanisms independent of its catalytic activity or metabolic function. It appears to activate oncogenic pathways, such as STAT3 and enzymes like MMP2 and MMP9, which contribute to enhanced cell proliferation and metastasis.^[22]

Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles.^{[§ 1]}

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Fluorouracil (5-FU) Activity edit

1. ↑The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9BZX2 (Uridine-cytidine kinase 2) at the PDBe-KB.