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Uroporfirinógeno III descarboxilasa

La uroporfirinógeno III descarboxilasa ( uroporfirinógeno descarboxilasa o UROD ) es una enzima ( EC 4.1.1.37 ) que en humanos está codificada por el gen UROD . [ 5 ] Función La...

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La uroporfirinógeno III descarboxilasa ( uroporfirinógeno descarboxilasa o UROD ) es una enzima ( EC 4.1.1.37 ) que en humanos está codificada por el gen UROD . [ 5 ]

Función

La uroporfirinógeno III descarboxilasa es una enzima homodimérica ( PDB : 1URO ​) que cataliza el quinto paso en la biosíntesis del hemo , que corresponde a la eliminación de grupos carboxilo de las cuatro cadenas laterales de acetato del uroporfirinógeno III para producir coproporfirinógeno III: [ 6 ]

Importancia clínica

Se sabe que las mutaciones y la deficiencia de esta enzima causan porfiria cutánea tarda familiar y porfiria hepatoeritropoyética . [ 5 ] Se han descubierto al menos 65 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen. [ 7 ]

Mecanismo

Se cree que, a bajas concentraciones de sustrato, la reacción sigue una ruta ordenada, con la eliminación secuencial de CO₂ de los anillos D, A, B y C, mientras que a niveles más altos de sustrato/enzima parece operar una ruta aleatoria. La enzima funciona como un dímero en solución, y tanto la enzima humana como la del tabaco se han cristalizado y resuelto con buena resolución.

La reacción catalizada por UroD

La UroD se considera una descarboxilasa inusual, ya que realiza descarboxilaciones sin la intervención de ningún cofactor, a diferencia de la gran mayoría de las descarboxilasas. Se ha propuesto que su mecanismo procede a través de la protonación del sustrato por un residuo de arginina . [ 8 ] Un informe de 2008 demostró que la velocidad no catalizada para la reacción de la UroD es de 10 −19 /s, por lo que a pH 10 la aceleración de la velocidad de la UroD en relación con la velocidad no catalizada, es decir, la eficiencia catalítica, es la mayor para cualquier enzima conocida, 6 × 10 24 /M. [ 6 ]

Mecanismo de reacción propuesto de la uroporfirinógeno III descarboxilasa

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000126088 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000028684 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: UROD uroporfirinógeno descarboxilasa" .
  6. 1 2 Lewis CA, Wolfenden R (noviembre de 2008). "Descarboxilación de uroporfirinógeno como referencia para la competencia catalítica de las enzimas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (45): 17328–33 . Bibcode : 2008PNAS..10517328L . doi : 10.1073 / pnas.0809838105 . PMC 2582308. PMID 18988736 .  
  7. ↑ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en la evidencia clínica de las manifestaciones de las enfermedades mendelianas" . Scientific Reports . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .  
  8. ↑ Silva PJ, Ramos MJ (2005). "Estudio funcional de la densidad de los mecanismos de descarboxilación sin cofactor realizada por la uroporfirinógeno III descarboxilasa". J Phys Chem B . 109 (38): 18195– 200. doi : 10.1021/jp051792s . PMID 16853337 . 

Lecturas adicionales

  • Élder GH, Lee GB, Tovey JA (1978). "Disminución de la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa hepática en la porfiria cutánea tardía esporádica". N. inglés. J. Med . 299 (6): 274– 8. doi : 10.1056/NEJM197808102990603 . PMID 661926 . 
  • de Verneuil H, Bourgeois F, de Rooij F, et  al. (1992). "Caracterización de una nueva mutación (R292G) y una deleción en el locus de la uroporfirinógeno descarboxilasa humana en dos pacientes con porfiria hepatoeritropoyética" . Hum . Genet . 89 (5): 548– 52. doi : 10.1007/bf00219182 . hdl : 1765/58484 . PMID 1634232. S2CID 31811381 .  
  • Romana M, Grandchamp B, Dubart A, et  al. (1991). "Identificación de una nueva mutación responsable de la porfiria hepatoeritropoyética". Eur. J. Clin. Invest . 21 (2): 225– 9. doi : 10.1111/j.1365-2362.1991.tb01814.x . PMID 1905636 . S2CID 22358220 .  
  • Garey JR, Harrison LM, Franklin KF, et  al. (1990). "Uroporfirinógeno descarboxilasa: una mutación en el sitio de empalme causa la deleción del exón 6 en múltiples familias con porfiria cutánea tarda" . J. Clin. Invest . 86 (5): 1416–22 . doi : 10.1172/JCI114856 . PMC 296884. PMID 2243121 .  
  • Garey JR, Hansen JL, Harrison LM, et  al. (1989). "Una mutación puntual en la región codificante de la uroporfirinógeno descarboxilasa asociada con porfiria cutánea tarda familiar" . Blood . 73 (4): 892– 5. doi : 10.1182/blood.V73.4.892.892 . PMID 2920211 . 
  • Roméo PH, Raich N, Dubart A, et  al. (1986). "Clonación molecular y secuencia de nucleótidos de un cDNA completo de uroporfirinógeno descarboxilasa humana" . J. Biol. Chem . 261 (21): 9825–31 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)67589-1 . PMID 3015909 . 
  • Dubart A, Mattei MG, Raich N, et  al. (1986). "Asignación de uroporfirinógeno descarboxilasa humana (URO-D) a la banda p34 del cromosoma 1". Tararear. Genet . 73 (3): 277– 9. doi : 10.1007/BF00401245 . PMID 3460962 . S2CID 34478515 .  
  • Romana M, Dubart A, Beaupain D, et  al. (1987). "Estructura del gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa humana" . Nucleic Acids Res . 15 (18): 7343– 56. doi : 10.1093/nar/15.18.7343 . PMC 306252. PMID 3658695 .  
  • de Verneuil H, Grandchamp B, Beaumont C, et  al. (1986). "Mutante estructural de la uroporfirinógeno descarboxilasa (Gly281----Glu) en un caso de porfiria". Science . 234 (4777): 732– 4. Bibcode : 1986Sci...234..732D . doi : 10.1126/science.3775362 . PMID 3775362 . 
  • Roberts AG, Elder GH, De Salamanca RE, et  al. (1995). "Una mutación (G281E) del gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa humana causa porfiria hepatoeritropoyética y porfiria cutánea tarda familiar manifiesta: estudios bioquímicos y genéticos en pacientes españoles" . J. Invest. Dermatol . 104 (4): 500–2 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12605953 . PMID 7706766 . 
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–4 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Meguro K, Fujita H, Ishida N, et  al. (1994). "Defectos moleculares de la uroporfirinógeno descarboxilasa en un paciente con porfiria hepatoeritropoyética leve" . J. Invest. Dermatol . 102 (5): 681– 5. doi : 10.1111/1523-1747.ep12374134 . PMID 8176248 . 
  • Moran-Jimenez MJ, Ged C, Romana M, et  al. (1996). "Uroporfirinógeno descarboxilasa: secuencia genética humana completa y estudio molecular de tres familias con porfiria hepatoeritropoyética" . Am . J. Hum. Genet . 58 (4): 712–21 . PMC 1914669. PMID 8644733 .  
  • McManus JF, Begley CG, Sassa S, Ratnaike S (1996). "Cinco nuevas mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa identificadas en familias con porfiria cutánea" . Blood . 88 (9): 3589– 600. doi : 10.1182/blood.V88.9.3589.bloodjournal8893589 . PMID 8896428 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, et  al. (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Whitby FG, Phillips JD, Kushner JP, Hill CP (1998). "Estructura cristalina de la uroporfirinógeno descarboxilasa humana" . EMBO J. 17 ( 9): 2463–71 . doi : 10.1093/emboj/17.9.2463 . PMC 1170588. PMID 9564029 .  
  • Mendez M, Sorkin L, Rossetti MV, et  al. (1998). "Porfiria cutánea tarda familiar: caracterización de siete nuevas mutaciones de la uroporfirinógeno descarboxilasa y frecuencia de alelos comunes de hemocromatosis" . Am . J. Hum. Genet . 63 (5): 1363– 75. doi : 10.1086/302119 . PMC 1377546. PMID 9792863 .  
  • Wang H, Long Q, Marty SD, et  al. (1998). "Un modelo de pez cebra para la porfiria hepatoeritropoyética". Nat . Genet . 20 (3): 239– 43. doi : 10.1038/3041 . PMID 9806541. S2CID 28379777 .  
  • McManus JF, Begley CG, Sassa S, Ratnaike S (1999). "Tres nuevas mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa en la porfiria cutánea tarda familiar. Mutation in brief n.º 237. En línea" . Hum. Mutat . 13 (5): 412– 413. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:5 < 412::AID-HUMU13 > 3.0.CO ; 2-N . PMID 10338097 . 
  • Christiansen L, Ged C, Hombrados I, et  al. (1999). "Detección de mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa mediante electroforesis en gel con gradiente desnaturalizante. Identificación y caracterización de seis nuevas mutaciones asociadas con PCT familiar" . Hum. Mutat . 14 (3): 222– 32. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3 < 222::AID-HUMU5 > 3.0.CO ; 2 -V . PMID 10477430. S2CID 245442 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P06132 (Uroporfirinógeno descarboxilasa) en el PDBe-KB .
Síntesis del grupo hemo: observe que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (en amarillo).
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