Ubiquitina D

La ubiquitina D es una proteína que en los humanos está codificada por el gen UBD , también conocido como FAT10. ^{[5] [6] [7]} La ​​UBD actúa como la ubiquitina , modificando covalentemente las proteínas y etiquetándolas para su destrucción en el proteasoma.

La ubiquitina es una proteína compuesta por 76 aminoácidos. Para que la ubiquitina se una a otras proteínas, debe pasar por un proceso de activación por E1, una enzima activadora de ubiquitina dependiente de ATP. El extremo carboxilo terminal (C-terminal) de la ubiquitina está unido al residuo de cisteína de la proteína E1 mediante un enlace tioéster de alta energía y se activa. Esta reacción requiere ATP y se lleva a cabo a través de un intermediario covalente AMP-ubiquitina.

La proteólisis en las células es un proceso esencial para evitar la producción de proteínas no deseadas o anormales. Durante la degradación de proteínas, el proceso en el que las enzimas proteolíticas actúan de manera dependiente de ATP ocurre principalmente en la degradación de proteínas sustrato con vidas medias cortas. En particular, en las células eucariotas, el proceso de proteólisis por la unión de la ubiquitina compuesta por 76 aminoácidos juega un papel importante en la regulación de la vida media y la función de las proteínas. ^[8]

Las proteínas E1, E2 y las enzimas E3 son esenciales para la unión de la ubiquitina a las proteínas de la matriz. Entre ellas, solo existe un tipo de proteína E1 en cada individuo y se sabe que su número es el más elevado.

Se sabe que existen alrededor de una docena de proteínas E2 en levaduras como proteínas de transferencia que transfieren ubiquitina de E1 a E3 o sustratos, y se ha confirmado que existen más tipos en eucariotas superiores que en levaduras. La enzima E3, también llamada ligasa E3, es una enzima que actúa en el paso final de unión de la ubiquitina a una proteína sustrato. La especificidad de la proteína sustrato que se va a ubiquitinar está determinada por la enzima E3.

En particular, las enzimas E3 se pueden dividir en cuatro tipos, como HECT, RING-finger, U-box y PHD-finger, según el método de determinación de la especificidad de la proteína sustrato. Entre ellas, se sabe que la enzima E3 RING-finger sigue mejor la regla amino-terminal. La regla amino-terminal significa que la tasa de degradación de una proteína, es decir, la vida media de una proteína, varía dependiendo de cuál sea el residuo de aminoácido amino-terminal. En la regla amino-terminal de la levadura, se sabe que la vida media de las proteínas varía dependiendo de la presencia de 12 residuos de aminoácidos inestables (arginina, lisina, histidina, tirosina, triptófano, isoleucina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina) de 20 aminoácidos. Cuando la metionina, glicina, serina, valina o prolina se localizan en el extremo amino, su vida media es superior a 20 horas, mientras que cuando se localizan residuos como tirosina, glutamina, leucina, fenilalanina, aspartato, lisina o arginina, la vida media se reduce a menos de 10 minutos. ^[9]

La ubiquitina activada unida a E1 se transfiere al residuo de cisteína de la molécula E2 (enzima conjugadora de ubiquitina). Las moléculas de E2 forman complejos con las moléculas de proteína E3, que son proteínas accesorias. En el complejo E2-E3, llamado ubiquitina ligasa, el componente E3 se une a una señal de degradación específica en la proteína sustrato, y luego la enzima E2 ayuda a formar una cadena multiubiquitina en el residuo de lisina de la proteína sustrato. Para formar una cadena multiubiquitina, la región C-terminal de la siguiente molécula de ubiquitina se une al residuo de lisina de la ubiquitina precedente.

En las células de los mamíferos existen alrededor de 30 E2 diferentes y se han descubierto más de 300 complejos E2-E3 específicos. Gracias a la función del componente E3, pueden reconocer señales de degradación específicas de las proteínas diana. En general, a la E2 se la denomina enzima de unión a la ubiquitina y a la E3 se la denomina tradicionalmente enzima de unión a la ubiquitina. Sin embargo, funcionalmente es más preciso llamar al complejo E2-E3 ubiquitina ligasa. Las cadenas de múltiples ubiquitinas en las proteínas diana son reconocidas por receptores específicos en el proteosoma.

En general, el proteosoma se encarga de eliminar las proteínas estructuralmente anormales, pero también contribuye a regular la longevidad de proteínas específicas según el entorno intracelular. Por ejemplo, las ciclinas mitóticas necesarias para la inducción de la mitosis (o mitosis) tienen una vida prolongada durante todo el ciclo celular, pero están destinadas a degradarse abruptamente al final de la mitosis.

Entonces, ¿cómo ocurre esta regulación de la degradación de proteínas? La activación de E3, una enzima que se une a la ubiquitina, se puede lograr mediante fosforilación o transición alostérica después de la unión del ligando o la subunidad. Por ejemplo, el complejo promotor de anafase (APC) es una enzima que se une a la multiubiquitina y se activa durante la mitosis mediante la adición de subunidades a lo largo del ciclo celular. El APC activado promueve la proteólisis de las ciclinas mitóticas y los reguladores de la transición tardía a la metafase. ^[10]

El gen UBD se descubrió por primera vez en los tejidos reticuloendoteliales y en los sistemas inmunológicos linfoides asociados a las mucosas como uno de los genes del locus de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad humano en el cromosoma 6. El gen UBD codifica una proteína de 18 kDa que contiene un extremo N y un extremo C con un 29 y un 36 % de identidad con la ubiquitina, respectivamente. De las proteínas similares a la ubiquitina que se han identificado, UBD es la única que se conjuga con proteínas diana mediante un motivo de diglicina libre en el extremo C y guía directamente a las proteínas unidas de forma no covalente a la degradación proteasómica.

La UBD también tiene papeles importantes en la mitosis celular, la inestabilidad cromosómica, la apoptosis y la respuesta inmune. La desregulación de la UBD puede inducir alteraciones anormales en la apoptosis, la división celular o la inestabilidad cromosómica, que están asociadas con el cambio neoplásico. La expresión de UBD tumoral muestra cierta especificidad tisular, con una regulación positiva transcripcional observada en adenocarcinomas de hígado, cuello uterino, ovario, páncreas, estómago e intestino delgado, pero no en cánceres de tiroides, próstata o riñón. En células de cáncer hepático, el aumento de la expresión de UBD se asoció con el antígeno nuclear de células proliferantes, un marcador de proliferación celular, y se informó que proporciona una ventaja de crecimiento sobre las células sin expresión de UBD. La alta expresión de UBD también promovió el desarrollo de carcinoma hepatocelular en un modelo de ratón y la formación de cuerpos de Mallory-Denk, que son cambios preneoplásicos en la enfermedad hepática crónica. La sobreexpresión de UBD en el cáncer gástrico se ha correlacionado con la metástasis y la estadificación del tumor, y tanto el ARNm de UBD como los niveles de proteína se identificaron como factores pronósticos independientes para esta enfermedad. El aumento de UBD también se ha correlacionado positivamente con la expresión de p53 mutante, que puede activar la expresión de UBD y facilitar indirectamente la progresión del cáncer gástrico. El interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-α actúan sinérgicamente para inducir el promotor de UBD a través de un elemento sensible a la secuencia de interferón. En conjunto, estos datos indican que UBD puede ser un marcador de lesiones precancerosas y puede promover la progresión del cáncer. ^[11]

Se ha demostrado que UBD interactúa con NUB1 ^[12] y MAD2L1 . ^[13]