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Elemento ultraconservado

Un elemento ultraconservado (EUC) es una región del genoma compartida entre taxones evolutivamente distantes que muestra poca o ninguna variación entre ellos. Estas regiones y l...

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Un elemento ultraconservado (EUC) es una región del genoma compartida entre taxones evolutivamente distantes que muestra poca o ninguna variación entre ellos. Estas regiones y las adyacentes (ADN flanqueante) son útiles para rastrear la historia evolutiva de grupos de organismos. [ 1 ] [ 2 ] Otro término para elemento ultraconservado es región ultraconservada (RUC).

El término "elemento ultraconservado" se definió originalmente como un segmento del genoma de más de 200 pares de bases (pb) que está absolutamente conservado, sin inserciones ni deleciones y con una identidad del 100%, entre regiones ortólogas de los genomas humano, de rata y de ratón. [ 3 ] [ 4 ] Se han identificado 481 de estos segmentos en el genoma humano . [ 3 ] [ 4 ] Si se excluye el ADN ribosómico (regiones de ADNr), estos varían en tamaño de 200 pb a 781 pb. [ 4 ] Los UCE se encuentran en todos los cromosomas humanos excepto en el 21 y el Y. [ 5 ]

Desde su creación, el uso de este término se ha ampliado para incluir especies evolutivamente más distantes o segmentos más cortos, por ejemplo, 100 pb en lugar de 200 pb. [ 3 ] [ 4 ] Según algunas definiciones, los segmentos no necesitan ser sinténicos entre especies. [ 3 ] Los UCE humanos también muestran una alta conservación con especies evolutivamente más distantes, como el pollo y el fugu . [ 4 ] De los 481 UCE humanos identificados, aproximadamente el 97% se alinean con alta identidad con el genoma del pollo, aunque solo el 4% del genoma humano se puede alinear de forma fiable con el genoma del pollo. [ 4 ] De manera similar, las mismas secuencias en el genoma del fugu tienen un 68% de identidad con los UCE humanos, a pesar de que el genoma humano solo se alinea de forma fiable con el 1,8% del genoma del fugu. [ 4 ] A pesar de ser a menudo ADN no codificante , [ 6 ] se ha descubierto que algunos elementos ultraconservados son transcripcionalmente activos, produciendo moléculas de ARN no codificante . [ 7 ]

Evolución

Los investigadores asumieron originalmente que la conservación perfecta de estos largos tramos de ADN implicaba importancia evolutiva , ya que estas regiones parecen haber experimentado una fuerte selección negativa (purificadora) durante 300-400 millones de años. [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] Más recientemente, esta suposición ha sido reemplazada por dos hipótesis principales: que los UCE se crean a través de una tasa de selección negativa reducida, o a través de tasas de mutación reducidas , también conocido como un "punto frío" de la evolución. [ 3 ] [ 4 ] Muchos estudios han examinado la validez de cada hipótesis. La probabilidad de encontrar elementos ultraconservados por casualidad (bajo evolución neutral ) se ha estimado en menos de 10 −22 en 2.9 mil millones de bases. [ 4 ] En apoyo de la hipótesis del punto frío, se encontró que los UCE mutaban 20 veces menos de lo esperado bajo modelos conservadores para tasas de mutación neutrales. [ 4 ] Esta diferencia de cambio de pliegue en las tasas de mutación fue consistente entre humanos, chimpancés y pollos. [ 4 ] Los elementos ultraconservados no están exentos de mutaciones, como lo ejemplifica la presencia de 29.983 polimorfismos en las regiones UCE del ensamblaje del genoma humano GRCh38 . [ 9 ] Sin embargo, los fenotipos afectados fueron causados ​​únicamente por 112 de estos polimorfismos , la mayoría de los cuales se ubicaron en regiones codificantes de los UCE. [ 9 ] Un estudio realizado en ratones determinó que la eliminación de UCE del genoma no creó fenotipos deletéreos obvios, a pesar de la eliminación de UCE en proximidad a promotores y genes codificantes de proteínas . [ 10 ] Los ratones afectados eran fértiles y los análisis dirigidos de los genes codificantes cercanos no mostraron fenotipo alterado . [ 10 ] Un estudio separado en ratones demostró que los potenciadores ultraconservados eran robustos a la mutagénesis , concluyendo que la conservación perfecta de las secuencias UCE no es necesaria para su función, lo que sugeriría otra razón para la consistencia de la secuencia además de la importancia evolutiva. [ 11 ] El análisis computacional de los elementos no codificantes ultraconservados humanos (UCNE) encontró que las regiones están enriquecidas con secuencias AT y generalmente son pobres en GC. [ 12 ]Sin embargo, se encontró que los UNCE estaban enriquecidos en CpG , o altamente metilados . [ 12 ] Esto podría indicar que existe algún cambio en la estructura del ADN en estas regiones que favorece su retención precisa, pero esta posibilidad no ha sido validada mediante pruebas. [ 12 ]

Función

A menudo, los elementos ultraconservados se encuentran cerca de reguladores transcripcionales o genes del desarrollo que realizan funciones como la mejora genética y la regulación del empalme . [ 3 ] [ 4 ] [ 13 ] Un estudio que comparó elementos ultraconservados entre humanos y el pez globo japonés Takifugu rubripes propuso una importancia en el desarrollo de los vertebrados . [ 13 ] Los knockouts dobles de UCE cerca del gen ARX en ratones causaron una reducción del hipocampo en el cerebro, aunque el efecto no fue letal. [ 14 ] Algunos UCE no se transcriben y se denominan elementos no codificantes ultraconservados. [ 12 ] Sin embargo, muchos UCR en humanos se transcriben extensamente. [ 7 ] Un pequeño número de los que se transcriben, conocidos como UCE transcritos (T-UCE), se han relacionado con carcinomas y leucemias humanas . [ 7 ] Por ejemplo, TUC338 está fuertemente regulado al alza en células de carcinoma hepatocelular humano. [ 15 ] De hecho, los UCE a menudo se ven afectados por la variación del número de copias en las células cancerosas mucho más que en contextos sanos, lo que sugiere que alterar el número de copias de los T-UCE puede ser perjudicial. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Papel en las enfermedades humanas

Las investigaciones han demostrado que las T-UCR tienen una expresión específica de tejido y un perfil de expresión diferencial entre tumores y otras enfermedades. [ 5 ] Las tablas a continuación resaltan los transcritos y polimorfismos dentro de las UCR que se ha demostrado que contribuyen a enfermedades humanas. [ 5 ] [ 9 ] Por ejemplo, las UCR tienden a acumular menos mutaciones que los segmentos flanqueantes, tanto en muestras neoplásicas como no neoplásicas de personas con cáncer colorrectal hereditario no polipósico . [ 19 ]

Polimorfismos asociados al fenotipo dentro de elementos ultraconservados

Véase también

Referencias

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