VAPA

La proteína A asociada a VAMP (o proteína de membrana asociada a vesículas ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen VAPA . ^{[5] [6] [7]} Junto con VAPB y VAPC forma la familia de proteínas VAP . Son proteínas integrales de membrana del retículo endoplasmático del tipo II y son ubicuas entre los eucariotas. ^[8]

La VAPA se expresa de forma ubicua en los tejidos humanos ^[5] y se cree que está implicada en el tráfico de membrana mediante la interacción con SNARE , ^[9] en la regulación del transporte y metabolismo de lípidos, ^[8] y en la respuesta de proteínas desplegadas ( UPR ). ^[8]

La proteína se divide en tres dominios diferentes. ^{[5] En primer lugar, una} hoja beta N-terminal con un pliegue similar a la inmunoglobulina que comparte homología con la proteína principal del esperma de los nematodos ( MSP ). En segundo lugar, un dominio central en espiral . Luego, finalmente, un dominio transmembrana C-terminal (TMD) que suele estar presente en proteínas de la superfamilia t-SNARE y se ha encontrado en otras proteínas asociadas con el transporte vesicular. ^[10] VAPA puede formar homodímeros y también heterodímeros con VAPB mediante interacciones a través de su (TMD). ^[5]

Debido a su expresión ubicua, ^[5] la localización intracelular y la función de VAPA pueden variar entre los tipos de células. Sin embargo, se encuentra principalmente en el RE, ^[11] el aparato de Golgi y el compartimento tubular vesicular o compartimento intermedio RE-Golgi , ^[9] un orgánulo de las células eucariotas que consiste en vesículas fusionadas derivadas del RE que transportan proteínas desde el RE hasta el aparato de Golgi. ^[12]

Se ha documentado que VAPA interactúa con tres grupos diferentes de proteínas: proteínas asociadas con el tráfico y la fusión de vesículas, proteínas que contienen el motivo FFAT y proteínas virales. ^[8]

VAPA es capaz de unirse a una variedad de proteínas SNARE, incluidas syntaxin1A , rbet1 y rsec22. También se une a proteínas asociadas con la maquinaria de fusión de membranas, como alphaSNAP y NSF . Estas interacciones sugieren que VAPA podría tener un papel general en la regulación de la función de estas proteínas que están principalmente involucradas en la fusión de membranas ^[9].

Se ha descubierto que las proteínas VAP son factores hospedadores esenciales para varios virus. ^{[13] [14] [15]}

Las proteínas VAP se unen a las proteínas no estructurales del virus de la hepatitis C NS5A y NS5B, lo que permite que la maquinaria de replicación de ARN del virus se establezca en la membrana de la balsa lipídica de la célula huésped. ^[16]

VAPA también se une a varias proteínas virales de la familia Norovirus y es importante para la eficiencia de replicación del virus. ^{[13] [14]} Las proteínas no estructurales NS1 y NS2 pueden unirse a VAPA gracias a la imitación de secuencia del motivo FFAT, probablemente produciendo la misma ventaja para la replicación viral que para el virus de la hepatitis C. ^[14]

La parte homóloga de MSP N-terminal de VAPA es capaz de unirse al motivo FFAT , un motivo de secuencia particular compartido por varias proteínas de unión a lípidos, incluida la proteína de unión a oxisterol ( OSBP ). ^{[17] [18]}

Una de sus funciones propuestas es ralentizar el flujo de lípidos hacia el RE cuando se produce un plegamiento incorrecto de las proteínas, con el fin de reducir la cantidad de estrés desencadenado por la UPR. La VAP regularía este proceso inhibiendo el contacto con la membrana. ^[19]

El SNP P56S en el dominio MSP de VAPB está involucrado en la aparición de la enfermedad de Lou Gehrig, también llamada esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), en la que el paciente pierde el control y la función muscular. La degeneración de las neuronas motoras observada en dicha afección podría deberse a la incapacidad de VAPB para regular la función lipídica alrededor del RE y las consecuencias posteriores en la función celular. ^[19]