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Articulo de referencia

VKORC1

El gen humano VKORC1 codifica la enzima , complejo de vitamina K epóxido reductasa (VKORC) , subunidad 1. [5] Este complejo proteico enzimático es responsable de reducir la vita...

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El gen humano VKORC1 codifica la enzima , complejo de vitamina K epóxido reductasa (VKORC) , subunidad 1. [5] Este complejo proteico enzimático es responsable de reducir la vitamina K 2,3-epóxido a su forma activa, que es importante para una coagulación eficaz . En los seres humanos, las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con deficiencias en los factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

Función

La proteína VKORC1 es una enzima clave en el ciclo de la vitamina K. VKORC1 es una proteína integral de membrana de 163 aminoácidos asociada con el retículo endoplasmático y el ARNm de VKORC1 se expresa ampliamente en muchos tejidos diferentes. VKORC1 está involucrada en el ciclo de la vitamina K mediante la reducción del epóxido de vitamina K a vitamina K, que es el paso limitante en el proceso fisiológico del reciclaje de la vitamina K. [6] La disponibilidad de vitamina K reducida es importante para la activación de la vitamina K 2,3-epóxido. La reducción del epóxido de vitamina K es entonces responsable de la carboxilación de residuos de ácido glutámico en algunas proteínas de coagulación sanguínea, incluyendo el factor VII, factor IX y factor X. [5] [7] VKORC1 es de interés terapéutico tanto por su papel en contribuir a la alta variabilidad interpaciente en los requerimientos de dosis de anticoagulantes cumarínicos como por ser un jugador potencial en los trastornos de deficiencia de vitamina K. [8]

La warfarina es un anticoagulante oral de prescripción frecuente, o diluyente de la sangre, que se utiliza para tratar coágulos sanguíneos como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y para prevenir accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular, enfermedad cardíaca valvular o válvulas cardíacas artificiales. [9] La warfarina inhibe las actividades de VKORC1 y reduce la cantidad de vitamina K disponible para actuar como cofactor de las proteínas de coagulación. [8] La dosificación inadecuada de warfarina se ha asociado con un riesgo sustancial de hemorragia mayor y menor. Como diana farmacológica de la warfarina, VKORC1 se considera un gen candidato para la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Investigaciones anteriores han demostrado que el genotipo CYP2C9 de los pacientes también desempeñó un papel en el metabolismo y la respuesta a la warfarina. [10]

Gene

El gen humano se encuentra en el cromosoma 16. Se han identificado dos pseudogenes en el cromosoma 1 y en el cromosoma X.

Relevancia clínica

En los seres humanos, las mutaciones de este gen se asocian a deficiencias de factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La disminución de la capacidad para formar coágulos puede provocar hemorragias y sangrados mortales (internos).

El producto del gen VKORC1 codifica una subunidad de la enzima que se encarga de reducir la vitamina K 2,3-epóxido a la forma activada, una reacción de reducción. Un polimorfismo genético en el gen VKORC1 hace que el paciente tenga menos enzima VKORC disponible para completar esta reacción.

En concreto, en el polimorfismo de un solo nucleótido VKORC1 1639 (o 3673) , el alelo G común ("de tipo salvaje") se sustituye por el alelo A. Las personas con un alelo A (o el "haplotipo A") producen menos VKORC1 que las que tienen el alelo G (o el "haplotipo no A"). La prevalencia de estas variantes también varía según la raza: entre el 90 y el 95 % de los asiáticos, el 37 % de los caucásicos y el 14 % de los africanos son portadores del alelo A. [11] El resultado final es una cantidad reducida de factores de coagulación y, por tanto, una capacidad reducida para coagular. [12]

La warfarina es un anticoagulante que se opone al efecto procoagulante de la vitamina K inhibiendo la enzima VKORC. Si a estos pacientes se les prescribe warfarina por otro motivo médico, necesitarán dosis más bajas de lo habitual porque el paciente ya tiene deficiencia de VKORC. Pueden sufrir hemorragias y hematomas graves. Se necesitan dosis más bajas de warfarina para inhibir VKORC1 y producir un efecto anticoagulante en los portadores del alelo A. Las pruebas genéticas pueden revelar la presencia de la mutación genética y la FDA recomienda dosis iniciales más bajas de warfarina en estos pacientes.

También se han descrito dos transcripciones empalmadas alternativamente que codifican isoformas diferentes. Estas isoformas dan lugar a resistencia a la warfarina (que requiere dosis más altas) en humanos y ratas, porque la cantidad y la eficacia de la enzima VKORC no han cambiado, pero sí la capacidad de la warfarina para ejercer su efecto (antagonizar la enzima). Estas mutaciones de isoformas son raras, excepto en poblaciones etíopes y ciertas poblaciones judías.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000167397 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000096145 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: complejo de vitamina K epóxido reductasa VKORC1, subunidad 1".
  6. ^ Ryan P., Owen; Li, Gong; Hersh, Sagreiya; Teri E., Klein; Russ B., Altmana (octubre de 2010). "Resumen de farmacogenómica de VKORC1". Pharmacogenet Genomics : 642–644.
  7. ^ García AA, Reitsma PH (2008). "VKORC1 y el ciclo de la vitamina K". Vitamina K. Vitaminas y hormonas. vol. 78, págs. 23–33. doi :10.1016/S0083-6729(07)00002-7. ISBN 9780123741134. Número de identificación personal  18374188.
  8. ^ ab Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (febrero de 2004). "Las mutaciones en VKORC1 causan resistencia a la warfarina y deficiencia de múltiples factores de coagulación tipo 2". Nature . 427 (6974): 537–541. Bibcode :2004Natur.427..537R. doi :10.1038/nature02214. PMID  14765194. S2CID  4424197.
  9. ^ "Warfarina sódica". Drugs.com .
  10. ^ Wadelius M, Sörlin K, Wallerman O, Karlsson J, Yue QY, Magnusson PK, Wadelius C, Melhus H (2004). "Sensibilidad a la warfarina relacionada con CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) y otros factores". The Pharmacogenomics Journal . 4 (1): 40–48. doi : 10.1038/sj.tpj.6500220 . PMID  14676821.
  11. ^ Yamamura, M.; Yamamoto, M. (1989). "Metástasis tumoral y sistema fibrinolítico". Gan a Kagaku Ryoho . 16 (4 puntos 2-1): 1246–54. PMID  2730023.
  12. ^ Yuan HY, Chen JJ, Lee MT, Wung JC, Chen YF, Charng MJ, Lu MJ, Hung CR, Wei CY, Chen CH, Wu JY, Chen YT (julio de 2005). "Un nuevo polimorfismo funcional del promotor VKORC1 se asocia con diferencias interindividuales e interétnicas en la sensibilidad a la warfarina". Human Molecular Genetics . 14 (13): 1745–1751. doi : 10.1093/hmg/ddi180 . PMID  15888487.

Lectura adicional

  • Oldenburg J, Bevans CG, Müller CR, Watzka M (2006). "Subunidad 1 del complejo de la epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1): la proteína clave del ciclo de la vitamina K". Antioxidantes y señalización redox . 8 (3–4): 347–353. doi :10.1089/ars.2006.8.347. PMID  16677080.
  • Zhang J, Chen Z, Chen C (septiembre de 2016). "Impacto de los polimorfismos genéticos CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 en la dosis de mantenimiento de warfarina en pacientes chinos Han: una revisión sistemática y un metanálisis". Meta Gene . 9 : 197–209. doi :10.1016/j.mgene.2016.07.002. PMC  5006145 . PMID  27617219.
  • Takeuchi M, Kobayashi T, Brandão LR, Ito S (junio de 2016). "Efecto de los polimorfismos CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 en la dosis de mantenimiento de warfarina en niños menores de 18 años: un protocolo para una revisión sistemática y un metanálisis". Revisiones sistemáticas . 5 (1): 105. doi : 10.1186/s13643-016-0280-y . PMC  4917995 . PMID  27334984.
  • Zhang J, Tian L, Zhang Y, Shen J (noviembre de 2015). "La influencia del polimorfismo del gen VKORC1 en la dosis de mantenimiento de warfarina en pacientes pediátricos: una revisión sistemática y un metanálisis". Thrombosis Research . 136 (5): 955–961. doi :10.1016/j.thromres.2015.09.018. PMID  26433837.
  • Czogalla KJ, Watzka M, Oldenburg J (agosto de 2015). "Información sobre modelado estructural de los fenotipos humanos de VKORC1". Nutrients . 7 (8): 6837–6851. doi : 10.3390/nu7085313 . PMC  4555152 . PMID  26287237.
  • Shaw K, Amstutz U, Kim RB, Lesko LJ, Turgeon J, Michaud V, Hwang S, Ito S, Ross C, Carleton BC (agosto de 2015). "Recomendaciones de práctica clínica sobre pruebas genéticas de variantes de CYP2C9 y VKORC1 en la terapia con warfarina" (PDF) . Monitoreo terapéutico de fármacos . 37 (4): 428–436. doi :10.1097/FTD.0000000000000192. PMID  26186657. S2CID  20381277.
  • Gaikwad T, Ghosh K, Shetty S (septiembre de 2014). "Distribución de genotipos de VKORC1 y CYP2C9 en países asiáticos". Thrombosis Research . 134 (3): 537–544. doi :10.1016/j.thromres.2014.05.028. PMID  24908449.
  • Yang J, Chen Y, Li X, Wei X, Chen X, Zhang L, Zhang Y, Xu Q, Wang H, Li Y, Lu C, Chen W, Zeng C, Yin T (octubre de 2013). "Influencia de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 en el riesgo de complicaciones hemorrágicas en pacientes tratados con warfarina: una revisión sistemática y un metanálisis". Revista Internacional de Cardiología . 168 (4): 4234–4243. doi :10.1016/j.ijcard.2013.07.151. PMID  23932037.
  • Fung E, Patsopoulos NA, Belknap SM, O'Rourke DJ, Robb JF, Anderson JL, Shworak NW, Moore JH (noviembre de 2012). "Efecto de las variantes genéticas, especialmente CYP2C9 y VKORC1, en la farmacología de la warfarina". Seminarios sobre trombosis y hemostasia . 38 (8): 893–904. doi :10.1055/s-0032-1328891. PMC  4134937. PMID  23041981.
  • Jorgensen AL, FitzGerald RJ, Oyee J, Pirmohamed M, Williamson PR (2012). "Influencia de CYP2C9 y VKORC1 en la respuesta del paciente a la warfarina: una revisión sistemática y un metanálisis". PLOS ONE . ​​7 (8): e44064. Bibcode :2012PLoSO...744064J. doi : 10.1371/journal.pone.0044064 . PMC  3430615 . PMID  22952875.
  • Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gage BF, Scott SA, Stein CM, Anderson JL, Kimmel SE, Lee MT, Pirmohamed M, Wadelius M, Klein TE, Altman RB (octubre de 2011). "Directrices del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica para los genotipos CYP2C9 y VKORC1 y la dosificación de warfarina". Farmacología clínica y terapéutica . 90 (4): 625–629. doi :10.1038/clpt.2011.185. PMC  3187550 . PMID  21900891.
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