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Inmunogenicidad

La inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia extraña, como un antígeno , para provocar una respuesta inmunitaria en el cuerpo de un ser humano u otro animal. Puede ser de...

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La inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia extraña, como un antígeno , para provocar una respuesta inmunitaria en el cuerpo de un ser humano u otro animal. Puede ser deseada o no deseada.

  • La inmunogenicidad deseada generalmente se relaciona con las vacunas , donde la inyección de un antígeno (la vacuna) provoca una respuesta inmune contra el patógeno , protegiendo al organismo de futuras exposiciones. La inmunogenicidad es un aspecto central del desarrollo de vacunas. [ 1 ]
  • La inmunogenicidad no deseada es una respuesta inmunitaria de un organismo contra un antígeno terapéutico. Esta reacción conduce a la producción de anticuerpos antidrogas (ADA), que inactivan los efectos terapéuticos del tratamiento y pueden inducir efectos adversos . [ 2 ]

Un desafío en bioterapia es predecir el potencial inmunogénico de nuevas terapias proteicas. [ 3 ] Por ejemplo, los datos de inmunogenicidad de países de altos ingresos no siempre son transferibles a países de ingresos bajos y medios. [ 4 ] Otro desafío es considerar cómo cambia la inmunogenicidad de las vacunas con la edad. [ 5 ] [ 6 ] Por lo tanto, como lo afirma la Organización Mundial de la Salud , la inmunogenicidad debe investigarse en una población objetivo, ya que las pruebas en animales y los modelos in vitro no pueden predecir con precisión la respuesta inmune en humanos. [ 7 ]

La antigenicidad es la capacidad de una estructura química (ya sea un antígeno o un hapteno ) para unirse específicamente a un grupo de productos que poseen inmunidad adaptativa : receptores de células T o anticuerpos (también conocidos como receptores de células B ). Antiguamente, el término antigenicidad se utilizaba con mayor frecuencia para referirse a lo que ahora se conoce como inmunogenicidad, y ambos términos aún se usan a menudo indistintamente. Sin embargo, en sentido estricto, la inmunogenicidad se refiere a la capacidad de un antígeno para inducir una respuesta inmune adaptativa . Por lo tanto, un antígeno podría unirse específicamente a un receptor de células T o B, pero no inducir una respuesta inmune adaptativa. Si el antígeno induce una respuesta, se trata de un "antígeno inmunogénico", que se denomina inmunógeno .

potencia inmunogénica antigénica

Muchos lípidos y ácidos nucleicos son moléculas relativamente pequeñas y/o poseen propiedades no inmunogénicas. Por consiguiente, pueden requerir conjugación con un epítopo , como una proteína o un polisacárido, para aumentar su potencia inmunogénica y así poder provocar una respuesta inmunitaria. [ 8 ]

  • Las proteínas y algunos polisacáridos tienen propiedades inmunogénicas, lo que les permite inducir respuestas inmunitarias humorales. [ 9 ]
  • Las proteínas y algunos lípidos/glucólidos pueden servir como inmunógenos para la inmunidad mediada por células.
  • Las proteínas son significativamente más inmunogénicas que los polisacáridos . [ 10 ]

Características del antígeno

La inmunogenicidad está influenciada por múltiples características de un antígeno:

  • Degradabilidad (capacidad de ser procesada y presentada como péptido MHC a las células T)

epítopos de células T

El contenido de epítopos de células T es uno de los factores que contribuyen a la antigenicidad . Asimismo, los epítopos de células T pueden causar inmunogenicidad no deseada, incluido el desarrollo de ADA. Un determinante clave en la inmunogenicidad de los epítopos de células T es la fuerza de unión de estos a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA ). Los epítopos con mayor afinidad de unión tienen más probabilidades de presentarse en la superficie celular. Dado que un receptor de células T reconoce un epítopo específico, solo ciertas células T pueden responder a un péptido determinado unido al MHC en la superficie celular. [ 11 ]

Cuando se administran fármacos proteicos (como enzimas, anticuerpos monoclonales y proteínas de reemplazo) o vacunas, las células presentadoras de antígenos (CPA), como las células B o las células dendríticas , presentan estas sustancias como péptidos, que las células T pueden reconocer. Esto puede provocar inmunogenicidad no deseada, incluyendo anticuerpos anti-fármaco (ADA) y enfermedades autoinmunes, como la trombocitopenia autoinmune (PTI) tras la exposición a trombopoyetina recombinante y la aplasia pura de glóbulos rojos, asociada a una formulación específica de eritropoyetina (Eprex). [ 11 ]

Anticuerpos monoclonales

Factores que afectan la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos (AcM) se utilizan para diversas enfermedades, como el cáncer y la artritis reumatoide . [ 12 ] En consecuencia, su alta inmunogenicidad limita su eficacia y se asocia con reacciones graves a la infusión. Aunque el mecanismo exacto no está claro, se sospecha que los AcM inducen reacciones a la infusión al provocar interacciones antígeno-anticuerpo, como el aumento de la formación de anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE), que pueden unirse a los mastocitos y la posterior degranulación , causando síntomas similares a los de una alergia, así como la liberación de citocinas adicionales . [ 13 ]

Diversas innovaciones en ingeniería genética han dado como resultado una disminución de la inmunogenicidad (también conocida como desinmunización ) de los mAb. La ingeniería genética ha permitido la generación de anticuerpos humanizados y quiméricos mediante el intercambio de las regiones constante y complementaria murinas de las cadenas de inmunoglobulina por sus homólogas humanas. [ 14 ] [ 15 ] Si bien esto ha reducido la inmunogenicidad, a veces extrema, asociada con los mAb murinos, la expectativa de que todos los mAb completamente humanos no posean propiedades inmunogénicas indeseadas aún no se ha cumplido. [ 16 ] [ 17 ]

Métodos de evaluación

cribado in silico

El contenido de epítopos de células T, uno de los factores que contribuyen al riesgo de inmunogenicidad, ahora puede medirse con relativa precisión mediante herramientas in silico . Los algoritmos de inmunoinformática para identificar epítopos de células T se están aplicando para clasificar las terapias proteicas en categorías de alto y bajo riesgo. Estas categorías se refieren a la evaluación y el análisis de si una inmunoterapia o vacuna causará inmunogenicidad no deseada. [ 18 ]

Un enfoque consiste en dividir las secuencias de proteínas en marcos peptídicos nonámeros superpuestos (es decir, de 9 aminoácidos), cada uno de los cuales se evalúa para determinar su potencial de unión a cada uno de los seis alelos HLA de clase I comunes que "cubren" los antecedentes genéticos de la mayoría de los humanos en todo el mundo. [ 11 ] Al calcular la densidad de marcos con puntuaciones altas dentro de una proteína, es posible estimar la "puntuación de inmunogenicidad" general de la proteína. Además, se pueden identificar subregiones de marcos con puntuaciones altas densamente empaquetados o "grupos" de inmunogenicidad potencial, y se pueden calcular y compilar las puntuaciones de los grupos.

Mediante este método, se puede calcular la inmunogenicidad clínica de nuevos fármacos proteicos. En consecuencia, varias empresas biotecnológicas han integrado la inmunogenicidad in silico en su proceso preclínico durante el desarrollo de nuevos fármacos proteicos.

Métodos de predicción

Métodos basados ​​en secuencias

Prime [ 19 ] , NetMHCpan [ 20 ] , MHCnuggets [ 21 ] , MHCflurry [ 22 ] , DeepNeo [ 23 ] y BigMHC [ 24 ] se encuentran entre los métodos más populares para predecir la inmunogenicidad de péptidos-MHC a partir de secuencias de aminoácidos de proteínas. Básicamente, analizan las secuencias de proteínas como datos de texto, utilizando redes neuronales convolucionales unidimensionales, redes neuronales recurrentes o modelos Transformer.

Métodos basados ​​en la estructura

NeoaPred [ 25 ] es un método basado en la estructura que predice la inmunogenicidad a partir de información estructural. Se centra principalmente en los neoantígenos del cáncer, ya que requiere pares mutantes-tipo silvestre para la predicción de la inmunogenicidad.

métodos multimodales

ImmunoStruct [ 26 ] es un enfoque de aprendizaje profundo multimodal para la predicción de la inmunogenicidad que fusiona información de la secuencia péptido-MHC, la estructura y las propiedades bioquímicas. En lugar de tratar las secuencias de proteínas como texto únicamente, combina representaciones complementarias de los datos para modelar interacciones relevantes para la presentación de antígenos y el reconocimiento de células T. ImmunoStruct ha demostrado un alto rendimiento predictivo en epítopos de enfermedades infecciosas (conjunto de datos IEDB [ 27 ] ) y neoepítopos de cáncer humano (conjunto de datos CEDAR [ 28 ] ), y es generalizable a epítopos de SARS-CoV-2 y predicción de la supervivencia al cáncer. Su mecanismo de atención multimodal permite que el modelo pondere diferencialmente las características de secuencia, estructura y bioquímicas para péptidos individuales, lo que permite el análisis de determinantes estructurales e interacciones péptido-MHC asociadas con la inmunogenicidad.

Véase también

Referencias

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  2. ↑ De Groot, Anne S.; Scott, David W. (noviembre de 2007). "Inmunogenicidad de las terapias proteicas". Trends in Immunology . 28 (11): 482– 490. doi : 10.1016/j.it.2007.07.011 . PMID 17964218 . 
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    Lecturas adicionales

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