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ARN de la bóveda

Muchas células eucariotas contienen grandes partículas de ribonucleoproteínas en el citoplasma conocidas como vaults . [ 3 ] El complejo vault comprende la proteína vault princi...

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Muchas células eucariotas contienen grandes partículas de ribonucleoproteínas en el citoplasma conocidas como vaults . [ 3 ] El complejo vault comprende la proteína vault principal ( MVP ), dos proteínas vault menores ( VPARP y TEP1 ) y una variedad de pequeñas moléculas de ARN no traducidas conocidas como ARN vault ( vRNA , vtRNA ) que solo se encuentran en eucariotas superiores. Estas moléculas son transcritas por la ARN polimerasa III .

Dada su asociación con la membrana nuclear y su ubicación dentro de la célula, se cree que las vaults desempeñan funciones en los procesos de transporte intracelular y nucleocitoplasmático. [ 4 ] Un estudio, utilizando criomicroscopía electrónica , ha determinado que los vtRNAs se encuentran cerca de los extremos de las vaults. Esta posición del ARN indica que podrían interactuar tanto con el interior como con el exterior de la partícula vault. [ 5 ] En general, la creencia actual es que los vtRNAs no tienen una función estructural en la proteína vault, sino que desempeñan algún tipo de función. [ 6 ] Sin embargo, aunque ha habido un creciente cuerpo de investigación sobre el vtRNA, todavía no hay una conclusión sólida sobre su función exacta.

Historia

El ARN de la bóveda se identificó por primera vez como parte del complejo de ribonucleoproteínas de la bóveda en 1986. [ 7 ] Desde el primer descubrimiento de ARN no codificante a mediados de la década de 1960, ha habido un interés considerable en este campo. El fruto de este interés se hizo evidente en la década de 1980 durante una serie de descubrimientos de ARN no codificante, como el ARN ribosómico, el snoRNA, el Xist y el ARN de la bóveda.

Las primeras investigaciones de la década de 1990 analizaron las especificidades del ARN de la bóveda y se centraron en la conservación del gen en animales. Hasta ahora, se han aislado ARN de la bóveda de [ 8 ] humanos , roedores y ranas toro .

También se han encontrado proteínas Vault, pero no el vtRNA, en [ 9 ] el erizo de mar , Dictyostelium discoideum y Acanthamoeba .

Expresión

Se ha descubierto que las bóvedas se expresan en gran medida en eucariotas superiores, específicamente mamíferos, anfibios y aves, así como en eucariotas inferiores, como Dictyostelium discoideum . Dado que tanto la estructura como la composición proteica están altamente conservadas entre estas especies, los investigadores postulan que su función es crucial para el funcionamiento de las células eucariotas. [ 8 ]

El vtRNA tiene una longitud que oscila entre 86 y 141 bases, dependiendo de la especie. Si bien la longitud del transcrito se mantiene dentro de un cierto rango entre especies, el nivel de expresión puede variar significativamente. Por ejemplo, las ratas y los ratones expresan un único vtRNA de 141 bases, mientras que las ranas toro expresan dos vtRNA: uno de 89 bases y otro de 94. [ 8 ]

La investigación sobre la expresión humana del vtRNA ha revelado cuatro vtRNA relacionados. Actualmente, solo se han identificado y descrito tres: hvg1 (98 bases), hvg2 (88 bases) y hvg3 (88 bases). La mayor parte del vtRNA total se asoció con el tipo hvg1. [ 4 ]

A pesar de las diferencias entre especies en el vtRNA, se ha descubierto que los elementos promotores de la polimerasa III están altamente conservados. Además, se predice que todos los vtRNA se pliegan en estructuras de tallo-bucle similares. [ 8 ]

Estructura

Los ARN de la bóveda son considerablemente cortos, con una longitud comprendida entre 80 y 150 nucleótidos. Sus estructuras secundarias presentan bucles de tallo conservados que conectan los extremos 5' y 3' de la molécula, además de su forma de asa. [ 10 ] Existen elementos promotores de la polimerasa III , la caja A y la caja B, de las cuales la caja A participa en la conservación de las características estructurales, mientras que la caja B no.

Aproximadamente el 5% de todo el ARN de la bóveda celular se dirige al orgánulo de la bóveda, mientras que el resto permanece flotando libremente en la célula. [ 11 ]

Aplicaciones biológicas

Resistencia a los medicamentos

Los ARN de la bóveda, junto con el complejo de la bóveda, se han asociado con la resistencia a los fármacos. [ 12 ] A través de descubrimientos recientes, se ha demostrado que los ARN no codificantes de la bóveda producen pequeños ARN de la bóveda mediante un mecanismo DICER . Estos pequeños ARN de la bóveda operan de manera similar a los miRNA : [ 13 ] Un svRNA se une a una proteína argonauta y regula negativamente la expresión de CYP3A4 , una enzima involucrada en el metabolismo de los fármacos . [ 14 ]

Cáncer

Una de las principales causas de fracaso en el tratamiento del cáncer es la resistencia que desarrollan las células cancerosas a los fármacos quimioterapéuticos. Se ha demostrado que los vtRNA desempeñan un papel en este fenómeno debido a su interacción con ciertos fármacos quimioterapéuticos a través de sitios de unión específicos. Se cree que estas interacciones provocan la exportación de los agentes químicos liberados por los fármacos quimioterapéuticos. [ 15 ]

Estas conclusiones provienen de los resultados de un estudio que muestra niveles anormalmente altos de expresión de vtRNA en células cancerosas (derivadas de líneas celulares de glioblastoma, leucemia y osteocarcinoma) que presentaban resistencia a la mitoxantrona . Además, el mismo estudio mostró una expresión reducida de vtRNA correlacionada con una mayor respuesta o sensibilidad de las células cancerosas a la mitoxantrona. [ 15 ] Estudios como estos sugieren que los vtRNA podrían desempeñar un papel en el bloqueo de la llegada de los fármacos a sus sitios diana.

enfermedad por deficiencia de NSUN2

Se ha demostrado que los ARN no codificantes de la bóveda contienen múltiples residuos de citosina metilados por la proteína NSUN2 . En células deficientes en NSUN2 , la pérdida de la metilación de la citosina-5 provoca un procesamiento incorrecto en pequeños fragmentos de ARN que terminan funcionando de forma similar a los microARN . Por consiguiente, se ha sugerido que el procesamiento deficiente del ARN de la bóveda podría contribuir a los síntomas que se manifiestan en las enfermedades por deficiencia de NSUN2 . [ 16 ]

Métodos de investigación

Aunque la función de los ARN de la bóveda aún es relativamente desconocida, debido a su estructura única, estas moléculas se han vuelto útiles para desarrollar nuevos métodos de investigación. Un ejemplo de ello es que los ARN de la bóveda se utilizan para evaluar el rendimiento de la herramienta de consulta de investigación fragrep2 .

Las herramientas de consulta se utilizan para encontrar regiones con secuencias biológicas similares entre especies. Sin embargo, uno de los problemas que presentan estas herramientas (como BLAST , por ejemplo ) es su dificultad para identificar secuencias que contienen inserciones y deleciones. Estos cambios estructurales altamente variables pueden confundir a la herramienta y generar errores en sus resultados.

Fragrep2 busca solucionar este problema mediante un algoritmo basado en patrones que puede encontrar coincidencias, casi exactas, de secuencias de motivos dentro de la molécula deseada. Para desarrollar Fragrep2, los científicos necesitaban una molécula de prueba y descubrieron que los ARN de la bóveda eran perfectos. Esto se debe a que los ARN de la bóveda generalmente tienen dos secuencias muy bien conservadas, rodeadas de regiones de alta variabilidad.

Esta herramienta es importante no solo porque ha contribuido al avance de la investigación del ARN de bóveda, sino también por sus otras aplicaciones en el campo del ARN. Los ARN de bóveda no son el único tipo de ARN con este tipo de estructura semiconservada/altamente variable; otros ARN notables incluyen la ARNasa P, la ARNasa MRP, el ARN de la telomerasa y el ARN 7SK. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "GenBank" . 30 de abril de 1998.
  2. ↑ "El servidor web mfold" . mfold.rna.albany.edu .
  3. ↑ Standler, Peter F.; Chen, Julian J.-L.; Hackermuller, Jorg (2 de junio de 2009). "Evolución de los ARN de la bóveda" . Biología molecular y evolución . 26 (9): 1975–1991 . doi : 10.1093/molbev/msp112 . PMID 19491402 . 
  4. 1 2 Zon, Arend van; Mossink, Marieke; Houtsmuller, Adriaan (1 de febrero de 2006). "La movilidad de Vault depende en parte de los microtúbulos y Vault puede ser reclutado a la envoltura nuclear". Experimental Cell Research . 312 (3): 245– 255. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.10.016 . PMID 16310186 . 
  5. ↑ Kong, Lawrence B; Siva, Amara C; Kickhoefer, Valerie A (20 de marzo de 2000). "Ubicación del ARN y modelado de un dominio de repetición WD40 dentro de la bóveda" . RNA . 6 ( 6): 890– 900. doi : 10.1017/s1355838200000157 . PMC 1369965. PMID 10864046 .  
  6. ↑ Rome, Leonard. "Vaults. Nuevas nanopartículas" . www.vaults.arc.ucla.edu . Laboratorio de Investigación de Tecnologías Informáticas. Archivado del original el 4 de noviembre de 2014. Consultado el 4 de noviembre de 2014 .
  7. ↑ Kedersha, NL; Rome, LH (1986-09-01). "Aislamiento y caracterización de una nueva partícula de ribonucleoproteína: las estructuras grandes contienen una sola especie de ARN pequeño" . The Journal of Cell Biology . 103 (3): 699– 709. doi : 10.1083/jcb.103.3.699 . ISSN 0021-9525 . PMC 2114306. PMID 2943744 .   
  8. 1 2 3 4 McManus, Michael. "ARN de la bóveda" . Laboratorio McManus .
  9. ↑ Kickhoefer, Valerie; Searless, Robert; Kedersha, Nancy (15 de abril de 1993). "Las partículas de ribonucleoproteína de la bóveda de rata y rana toro contienen un ARN pequeño relacionado que es transcrito por la ARN polimerasa III" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (11): 7868– 7873. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53038-6 . PMID 7681830 . 
  10. ↑ Zon, Arend van; Mossink, Marieke; Shoester, Matijn (5 de octubre de 2001). "Múltiples ARN de la bóveda humana, expresión y asociación con el complejo de la bóveda" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37715– 37721. doi : 10.1074/jbc.M106055200 . PMID 11479319 . 
  11. ↑ Hahne, JC; Lampis, A; Valeri, N (febrero de 2021). "ARN de bóveda: joyas ocultas en la regulación de ARN y proteínas" . Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (4): 1487– 1499. doi : 10.1007/s00018-020-03675-9 . PMC 7904556. PMID 33063126 .  
  12. ↑ Constanze, Nandy; Mrazek, Jan; Stoiber, Heribert (15 de mayo de 2009). "Expresión inducida por el virus de Epstein-Barr de un nuevo ARN de la bóveda humana". Journal of Molecular Biology . 388 (4): 776– 784. doi : 10.1016/j.jmb.2009.03.031 . PMID 19298825 . 
  13. ↑ Persson H, Kvist A, Vallon-Christersson J, Medstrand P, Borg A, Rovira C (2009). "El ARN no codificante de la partícula de la bóveda vinculada a la resistencia a múltiples fármacos codifica múltiples ARN pequeños reguladores". Nat Cell Biol . 11 (10): 1268–71 . doi : 10.1038/ncb1972 . PMID 19749744. S2CID 23479631 .  
  14. ↑ "Gen Entrez: citocromo P 450 " .
  15. 1 2 Gopinath, Subash; Wadhwa, Renu; Kumar, Penmetcha (noviembre de 2010). "Expresión de ARN de bóveda no codificante en células malignas humanas y su importancia en la resistencia a la mitoxantrona" . Molecular Cancer Research . 8 (11): 1536– 46. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0242 . PMID 20881010 . 
  16. ↑ Hussain, Shobir; Sajini, Abdulrahim; Blanco, Sandra (25 de julio de 2013). "La metilación de la citosina-5 mediada por NSun2 del ARN no codificante de la bóveda determina su procesamiento en pequeños ARN reguladores" . Cell Reports . 4 (2): 255– 261. doi : 10.1016/j.celrep.2013.06.029 . PMC 3730056. PMID 23871666 .  
  17. ↑ Stadler, Peter F. Predicción de genes de ARN . Archivado del original (PDF) el 6 de marzo de 2016. Consultado el 4 de noviembre de 2014 .
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