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Tretinoína

La tretinoína , también conocida como ácido retinoico totalmente trans ( ATRA ), es un medicamento utilizado para el tratamiento del acné y la leucemia promielocítica aguda . [ ...

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La tretinoína , también conocida como ácido retinoico totalmente trans ( ATRA ), es un medicamento utilizado para el tratamiento del acné y la leucemia promielocítica aguda . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Para el acné, se aplica sobre la piel en forma de crema, gel o ungüento. [ 9 ] Para la leucemia promielocítica aguda, es eficaz solo cuando está presente la mutación de fusión RARA-PML [ 10 ] y se toma por vía oral durante un máximo de tres meses. [ 7 ] La tretinoína tópica es también la terapia con retinoides más estudiada para el fotoenvejecimiento . [ 11 ]

Los efectos secundarios comunes cuando se usa como crema se limitan a la piel e incluyen enrojecimiento, descamación y sensibilidad al sol. [ 9 ] Cuando se toma por vía oral, los efectos secundarios incluyen hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia , dificultad para respirar , dolor de cabeza, entumecimiento, depresión, sequedad de la piel, picazón, caída del cabello, vómitos, dolores musculares y cambios en la visión. [ 7 ] Otros efectos secundarios graves incluyen recuentos elevados de glóbulos blancos y coágulos sanguíneos . [ 7 ] Su uso durante el embarazo está contraindicado debido al riesgo de defectos congénitos. [ 7 ] [ 1 ] Pertenece a la familia de medicamentos retinoides . [ 8 ]

La tretinoína fue patentada en 1957 y aprobada para uso médico en 1962. [ 12 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 13 ] La tretinoína está disponible como medicamento genérico . [ 14 ] En 2023, fue el 197.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [ 15 ] [ 16 ]

Usos médicos

Uso en la piel

Acné

La tretinoína se usa comúnmente para tratar el acné [ 5 ] , tanto el no inflamatorio, como el acné comedonal, como el inflamatorio, como el acné vulgar. [ 17 ] Es eficaz en una población diversa de pacientes, incluyendo aquellos con tonos de piel más oscuros, y se ha demostrado que aclara significativamente las lesiones hiperpigmentadas postinflamatorias en pacientes negros. [ 18 ] Múltiples estudios respaldan la eficacia de los retinoides tópicos en el tratamiento del acné vulgar. [ 19 ] [ 20 ] A veces se usa junto con otros medicamentos tópicos para el acné para mejorar su penetración. [ 21 ] Además de tratar el acné activo, los retinoides aceleran la resolución de la hiperpigmentación postinflamatoria inducida por el acné . [ 22 ] También es útil como terapia de mantenimiento para personas que han respondido bien a su tratamiento inicial, reduciendo el uso prolongado de antibióticos para el acné. [ 23 ] Se han desarrollado formulaciones de tretinoína en loción para mejorar la tolerabilidad manteniendo la eficacia en el tratamiento del acné. [ 24 ]

Fotoenvejecimiento

El fotoenvejecimiento es el envejecimiento prematuro de la piel resultante de la exposición prolongada y repetida a la radiación solar. Entre sus características se incluyen arrugas finas y profundas, cambios en la pigmentación de la piel y pérdida de elasticidad. En la piel humana, los retinoides tópicos aumentan la producción de colágeno, inducen la hiperplasia epidérmica y disminuyen la atipia de queratinocitos y melanocitos . La tretinoína tópica es la terapia con retinoides más estudiada para el fotoenvejecimiento. [ 25 ] La tretinoína tópica puede utilizarse para el fotoenvejecimiento de leve a severo en personas de todo tipo de piel. Generalmente se requieren varias semanas o meses de uso antes de que se observe mejoría. Aunque solo se ha estudiado durante un máximo de dos años, puede continuarse indefinidamente. Un régimen de mantenimiento a largo plazo con una concentración menor o una aplicación menos frecuente puede ser una alternativa al uso continuo. [ 26 ]

Formularios disponibles

La tretinoína tópica está disponible en varias formulaciones, incluyendo cremas , geles , geles de microesferas y lociones . [ 27 ]

Las formulaciones en loción de tretinoína, como la loción de tretinoína al 0,05 %, se desarrollaron a partir de la tecnología de emulsión polimérica para mejorar la tolerancia de la piel manteniendo la eficacia clínica. Los ensayos clínicos demostraron que estas lociones reducen significativamente las lesiones de acné, tanto inflamatorias como no inflamatorias. [ 28 ] Estas formulaciones fueron generalmente bien toleradas, siendo el efecto secundario más común la sequedad de la piel. Las formulaciones fueron significativas en la reducción de las lesiones de acné en diversos grupos demográficos y de ambos sexos de pacientes, incluidos pacientes hispanos y afroamericanos. [ 24 ] [ 18 ]

La estabilidad química de la tretinoína se ve significativamente afectada por la luz y los agentes oxidantes . Cuando se combina con peróxido de benzoilo al 10 % y se expone a la luz, se produce una degradación significativa: más del 50 % del compuesto se degrada en aproximadamente dos horas y hasta el 95 % en 24 horas. [ 29 ]

Para abordar esta inestabilidad, se han desarrollado formulaciones alternativas. La formulación de gel de microesferas utiliza tecnología de microesponjas, encapsulando tretinoína dentro de una matriz de gel acuoso para mejorar la estabilidad y controlar la liberación del ingrediente activo. [ 30 ] [ 31 ] Cuando la tretinoína de microesponjas se expone al peróxido de benzoilo y a la luz, muestra una estabilidad mejorada en comparación con otras formulaciones, con solo aproximadamente un 1 % de degradación después de cuatro horas y aproximadamente un 13 % después de 24 horas. [ 32 ] [ 31 ] Además del uso de microesponjas para la estabilización, ciertas formulaciones de microencapsulación de tretinoína/peróxido de benzoilo utilizan una tecnología sol-gel a base de sílice para combinar estos ingredientes sin dañar la tretinoína. Estas capas de sílice amorfa separan físicamente los agentes activos para prevenir la degradación, mientras que ambos sistemas trabajan para regular la administración en la piel para mejorar la vida útil y la tolerabilidad del paciente. [ 33 ]

Leucemia

La tretinoína se utiliza para inducir la remisión en personas con leucemia promielocítica aguda (LPA) que presentan una mutación (la translocación t(15;17) que da lugar al gen de fusión PML::RARα). No se utiliza como terapia de mantenimiento. [ 4 ] [ 34 ] [ 35 ]

La tretinoína no es eficaz para el tratamiento de las formas no APL de leucemia mieloide aguda [ 36 ] ni de otras formas de leucemia. Los estudios preclínicos y el análisis de datos clínicos sugieren que el ácido retinoico promueve el crecimiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T [ 37 ] .

Efectos secundarios

Dermatología

La tretinoína tópica es solo para uso cutáneo y no debe aplicarse en los ojos ni en las mucosas. Los efectos secundarios comunes incluyen irritación, enrojecimiento, hinchazón y ampollas en la piel. [ 5 ] Si la irritación es un problema, se puede considerar disminuir la frecuencia de aplicación a una noche sí y otra no, o cada tres noches, y aumentarla a medida que mejore la tolerancia. La descamación fina de la piel que suele observarse puede exfoliarse suavemente con una toallita. También se puede aplicar una crema hidratante facial no comedogénica si es necesario. Retrasar la aplicación del retinoide al menos 20 minutos después de lavar y secar la cara también puede ser útil. Los retinoides tópicos no son verdaderos fármacos fotosensibilizantes, pero las personas que los usan han descrito síntomas de mayor sensibilidad al sol. Se cree que esto se debe al adelgazamiento del estrato córneo, lo que reduce la barrera contra la exposición a la luz ultravioleta, así como a una mayor sensibilidad debido a la irritación cutánea. [ 38 ]

Leucemia promielocítica aguda

La presentación oral del medicamento incluye advertencias destacadas sobre los riesgos del síndrome del ácido retinoico y la leucocitosis . [ 4 ] Otros efectos secundarios importantes incluyen riesgo de trombosis , hipertensión intracraneal benigna en niños, hiperlipidemia ( hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia ) y daño hepático. [ 4 ]

Este fármaco presenta numerosos efectos secundarios importantes, entre los que se incluyen malestar general (66%), escalofríos (63%), hemorragia (60%), infecciones (58%), edema periférico (52%), dolor (37%), molestias en el pecho (32%), edema (29%), coagulación intravascular diseminada (26%), aumento de peso (23%), reacciones en el lugar de la inyección (17%), anorexia (17%), disminución de peso (17%) y mialgia (14%). [ 4 ]

Los efectos secundarios respiratorios suelen indicar síndrome de ácido retinoico (también llamado síndrome de diferenciación) e incluyen trastornos de las vías respiratorias superiores (63%), disnea (60%), insuficiencia respiratoria (26%), derrame pleural (20%), neumonía (14%), estertores (14%) y sibilancias espiratorias (14%), y muchos otros en menos del 10%. [ 4 ] Alrededor del 23% de las personas que toman el medicamento han reportado dolor de oído o sensación de plenitud en los oídos. [ 4 ] Los trastornos gastrointestinales incluyen sangrado (34%), dolor abdominal (31%), diarrea (23%), estreñimiento (17%), dispepsia (14%) e hinchazón abdominal (11%), y muchos otros en menos del 10%. [ 4 ]

Los efectos secundarios cardiovasculares incluyen arritmias (23%), rubor (23%), hipotensión (14%), hipertensión (11%), flebitis (11%) e insuficiencia cardíaca (6%) y, en el 3% de los pacientes: paro cardíaco, infarto de miocardio , agrandamiento del corazón , soplo cardíaco , isquemia , accidente cerebrovascular, miocarditis, pericarditis, hipertensión pulmonar y miocardiopatía secundaria. [ 4 ]

En el sistema nervioso, los efectos secundarios incluyen mareos (20%), parestesias (17%), ansiedad (17%), insomnio (14%), depresión (14%), confusión (11%) y muchos otros con una frecuencia inferior al 10%. [ 4 ]

En el sistema urinario, los efectos secundarios incluyen enfermedad renal crónica (11%) y varios otros con una frecuencia inferior al 10%. [ 4 ]

Mecanismo de acción

Efectos de la tretinoína tópica sobre la piel

Para su uso en la leucemia promielocítica aguda , la tretinoína provoca la degradación del oncogén de fusión RARA:PML, lo que resulta en la pérdida del oncogén impulsor clave. [ 39 ] Esta degradación permite que los blastos maduren y produce respuestas drásticas. Esta respuesta suele ser de corta duración, ya que los genes CYP26 se regulan rápidamente al alza para degradar la tretinoína. El oncogén RARA:PML no está presente en otros tipos de cáncer, lo que explica por qué la tretinoína y otros retinoides no han sido eficaces en cientos de ensayos diferentes. [ 40 ]

Para su uso en el acné, la tretinoína (junto con otros retinoides) son derivados de la vitamina A que actúan uniéndose a dos familias de receptores nucleares dentro de los queratinocitos : los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). [ 22 ] Estos eventos contribuyen a la normalización de la queratinización folicular y a la disminución de la cohesión de los queratinocitos , lo que resulta en una reducción de la oclusión folicular y la formación de microcomedones. [ 41 ] El complejo receptor de retinoides compite por las proteínas coactivadoras de AP-1, un factor de transcripción clave involucrado en la inflamación. [ 22 ] Los retinoides también regulan negativamente la expresión del receptor tipo Toll (TLR)-2, que se ha implicado en la respuesta inflamatoria en el acné. [ 42 ] Además, la tretinoína y los retinoides pueden mejorar la penetración de otros medicamentos tópicos para el acné. [ 21 ]

El mecanismo biológico que subyace a las elevaciones de triglicéridos y colesterol sigue bajo investigación. [ 43 ]

Síntesis

Ruta biosintética de la tretinoína

El ácido retinoico todo-trans es producido por el cuerpo a partir de factores dietéticos, incluyendo retinol, ésteres de retinilo o betacaroteno . El betacaroteno es primero escindido por la betacaroteno 15-15'-monooxigenasa a retinol, que posteriormente es oxidado por las enzimas RDH y ALDH para producir ácido retinoico todo-trans (véase ácido retinoico ). La tretinoína se produce sintéticamente utilizando prácticas industriales estándar. [ 44 ]

Historia

La tretinoína fue patentada inicialmente en 1957 y recibió la aprobación para uso clínico en 1962. [ 12 ] Su aplicación como tratamiento para el acné fue codesarrollada por James Fulton y Albert Kligman en la Universidad de Pensilvania en la década de 1960. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Los ensayos de fase I, los primeros realizados en sujetos humanos, se llevaron a cabo en reclusos de la prisión de Holmesburg durante un régimen prolongado de pruebas no terapéuticas en reclusos de la prisión de Holmesburg . [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] La Universidad de Pensilvania poseía la patente de Retin-A, que posteriormente cedió bajo licencia a varias compañías farmacéuticas, [ 46 ] y el compuesto recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el acné en 1971. [ 47 ] [ 50 ]

El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda fue introducido por primera vez en el Hospital Ruijin de Shanghái por Wang Zhenyi en un ensayo clínico de 1988. [ 51 ]

En 1997, la FDA aprobó el gel de microesferas de tretinoína, comercializado como Retin-A Micro, para el tratamiento del acné. [ 30 ]

Etimología

El origen del nombre tretinoína es incierto, [ 52 ] [ 53 ] aunque varias fuentes coinciden (una con probabilidad, [ 52 ] otra con certeza afirmada [ 54 ] ) en que probablemente proviene de trans- + ácido retinoico + -ina , lo cual es plausible dado que la tretinoína es el isómero todo-trans del ácido retinoico . El nombre isotretinoína es la misma raíz tretinoína más el prefijo iso- . En cuanto a la pronunciación, las siguientes variantes se aplican por igual a tretinoína e isotretinoína . Dado que retinoico se pronuncia / ˌ r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ k / , [ 53 ] [ 54 ] [ 52 ] [ 55 ] es natural que / ˌ t r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ n / sea una pronunciación común. Las transcripciones del diccionario también incluyen / ˌ t r ɪ ˈ t ɪ n oʊ ɪ n / ( tri- TIN -oh-in ) [ 53 ] [ 52 ] y / ˈ t r ɛ t ɪ n ɔɪ n / . [ 54 ] [ 55 ]

Investigación

Se ha explorado la tretinoína como tratamiento para la caída del cabello , [ 56 ] potencialmente como una forma de aumentar la capacidad del minoxidil (al actuar como enzima y acelerar la producción de sulfato de minoxidil ) para penetrar en el cuero cabelludo, pero la evidencia es débil y contradictoria. [ 57 ] [ 58 ]

Referencias

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