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Análisis del viroma

El análisis del viroma se refiere al estudio del viroma , la colección de todo el material viral encontrado en un organismo o ecosistema. [ 1 ] Los viromas son increíblemente di...

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El análisis del viroma se refiere al estudio del viroma , la colección de todo el material viral encontrado en un organismo o ecosistema. [ 1 ] Los viromas son increíblemente diversos y complejos, [ 2 ] y a menudo están mal caracterizados. [ 3 ] Dado que los virus dependen de un sistema huésped para la persistencia y replicación, [ 4 ] se han observado interacciones únicas huésped-virus y virus - microbioma . [ 5 ] En algunos casos, los virus son capaces de persistir dentro de ciertas matrices ambientales antes de infectar a un organismo huésped. [ 6 ] Estas interacciones contribuyen a la salud y enfermedad general de un individuo, ya sea infectando al huésped o indirectamente modulando las comunidades microbianas ( bacteriófagos ). [ 5 ] Las muestras de viroma ambiental incluyen matrices como suelo, agua, aguas residuales y fómites, y pueden proporcionar información sobre la abundancia, el papel y la aptitud de los virus en diferentes entornos ecológicos. [ 5 ]

El análisis del viroma utiliza tanto técnicas de biología molecular como técnicas computacionales, tales como la secuenciación de ADN , la metagenómica , el aprendizaje automático y la bioinformática .

Historia

El primer análisis del viroma se realizó en 2002 investigando la composición viral de muestras de agua de mar recolectadas frente a la costa de California . [ 1 ] Más del 65% de las secuencias virales no se habían visto antes, lo que resalta la diversidad viral de los viromas ambientales. [ 1 ] Entre 2003 y 2006, experimentos metagenómicos similares en muestras fecales humanas que exploraban el viroma humano produjeron tasas comparables de diversidad viral incluyendo una abundancia de "materia oscura" viral. [ 7 ] [ 8 ] Estos primeros estudios se basaron en la secuenciación de Sanger y fueron limitados tanto en rendimiento como en profundidad de secuenciación, pero apoyaron el surgimiento del análisis del viroma. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] El desarrollo de la secuenciación de próxima generación (NGS) expandió enormemente las capacidades de análisis del viroma y el conocimiento sobre la diversidad del viroma. [ 9 ] La secuenciación metagenómica de escopeta se usa a menudo en estudios del viroma como un enfoque imparcial para secuenciar las comunidades virales totales de la muestra. [ 2 ] Este enfoque de secuenciación produce lecturas más cortas (~100 - 300 pb) pero puede generar millones de lecturas, mejorando drásticamente la profundidad y la cobertura de la secuenciación. Estos estudios metagenómicos permiten el descubrimiento, la clasificación y la exploración de interacciones huésped-virus, pero están muy limitados por el análisis computacional. [ 10 ] [ 11 ]

Secuenciación metagenómica del viroma [ 12 ]

Análisis tradicional del viroma

El resultado de los estudios metagenómicos del viroma que utilizan secuenciación de escopeta es cientos de miles o incluso millones de lecturas cortas (~100 - 300 pb). Estas lecturas se someten a puntos de control de calidad utilizando herramientas para evaluar la calidad de la lectura de secuencia, recorte de lectura y agotamiento del huésped para preparar las secuencias virales para el ensamblaje y alineación. [ 3 ] El ensamblaje de novo guiado por referencia es el método más popular para el ensamblaje del genoma en el análisis del viroma. [ 13 ] Las lecturas de secuenciación se ensamblan en subsecuencias superpuestas de una longitud fija k ( k-meros ) conocidas como contigs . [ 13 ] [ 14 ] Los contigs se alinean con bases de datos de referencia para la similitud de secuencia para asignar la taxonomía viral de la muestra. [ 3 ] Sin embargo, este método requiere conocimiento previo de la taxonomía viral y se ve muy afectado por la falta de referencias robustas disponibles. [ 15 ] Las bases de datos actuales tienden a estar sesgadas hacia virus clínicamente relevantes y cultivables, lo que reduce notablemente el poder de análisis. [ 15 ] En consecuencia, se cree que nuestra comprensión de la clasificación y taxonomía de los virus subestima enormemente la verdadera diversidad del viroma. [ 15 ]

Descripción general del análisis guiado por referencias.

Otra limitación es la capacidad de las herramientas de ensamblaje para ensamblar virus de baja cobertura y baja abundancia. [ 13 ] Los virus de baja abundancia pueden terminar fragmentados si la profundidad de secuenciación es insuficiente. [ 13 ] Las herramientas pueden ajustarse a longitudes de k-mer más cortas para incluir lecturas virales fragmentadas, pero esto puede introducir problemas con la ambigüedad de los contigs. [ 13 ] Esta limitación conduce a proporciones considerables de lecturas de secuenciación viral no caracterizadas o "materia oscura viral". Han surgido nuevos programas de análisis que aprovechan el aprendizaje automático para mejorar las deficiencias de los enfoques de similitud de bases de datos de referencia. [ 15 ]

Aprendizaje profundo en el análisis del viroma

El aprendizaje profundo ha demostrado ventajas en muchas otras aplicaciones dentro del campo de la genómica, superando a menudo a los métodos computacionales tradicionales de vanguardia en términos de rendimiento predictivo, especialmente cuando se entrena con datos suficientes. [ 16 ] El aprendizaje profundo admite el aprendizaje multitarea, que es un enfoque donde el modelo comparte conocimiento entre una tarea principal y una o más tareas secundarias, mejorando la versatilidad de las herramientas. [ 17 ] Además, con el aprendizaje multivista, que facilita la integración de múltiples tipos de datos, como datos de secuencia, metilación del ADN , expresión génica y más, puede producir predicciones más precisas y robustas. [ 16 ]

La clasificación y el análisis del viroma presentan un desafío único debido a la rápida evolución de los genomas virales, que a menudo conduce a una alta divergencia de secuencias dentro de una especie. [ 18 ] Los modelos de aprendizaje profundo intentan abordar este desafío y pueden reconocer patrones complejos en fragmentos de secuencias virales al tiempo que manejan datos de alta dimensionalidad. [ 19 ]

Identificación viral

Las herramientas tradicionales basadas en bases de datos como BLAST dependen de datos de referencia y pueden tener dificultades con virus altamente divergentes sin homólogos conocidos en genomas previamente identificados [ 20 ] – estas secuencias generalmente se clasifican como “desconocidas”, [ 20 ] proporcionando poca información al usuario. De manera similar, otros métodos basados ​​en alineación de secuencias, como Kraken [ 21 ] y Metavir, [ 22 ] también enfrentan limitaciones debido a sesgos en las bases de datos. Las bases de datos de genomas virales actuales están fuertemente sesgadas hacia virus que infectan huéspedes que son cultivables en el laboratorio. [ 23 ] La falta de datos suficientes disponibles puede afectar negativamente la identificación viral. Por ejemplo, un estudio estima que solo el 15% de los virus en el intestino humano tienen similitud con virus conocidos en las bases de datos, [ 23 ] limitando el alcance de coincidencias esperadas.

Varias herramientas utilizan enfoques tradicionales de aprendizaje automático para la identificación de virus. Por ejemplo, HMMER3 utiliza modelos ocultos de Markov de perfiles (pHMM) basados ​​en bases de datos de referencia de familias de proteínas virales para caracterizar virus desconocidos. [ 24 ] Sin embargo, este método aún se ve limitado por la escasez de proteínas virales caracterizadas en las bases de datos virales y puede tener dificultades con secuencias virales altamente divergentes. [ 20 ] El aprendizaje profundo proporciona una alternativa más flexible, ya que los modelos no tienen que depender únicamente de bases de datos de referencia predefinidas, sino que aprenden a reconocer firmas genómicas virales a partir de los datos de entrenamiento. [ 20 ]

Herramientas como DeepVirFinder [ 23 ] y ViraMiner [ 20 ] utilizan una combinación de redes neuronales convolucionales (CNN) y redes neuronales densas para aprender firmas genómicas virales. DeepVirFinder procesa secuencias de ADN codificándolas, pasándolas a través de capas convolucionales, aplicando agrupamiento máximo y una capa totalmente conectada, y finalmente generando una puntuación de probabilidad entre 0 y 1 para la clasificación binaria . [ 23 ] ViraMiner utiliza una arquitectura similar, pero emplea el operador de promedio en lugar del operador de máximo para conservar más información sobre la frecuencia de los patrones. [ 20 ]

La arquitectura de memoria a corto y largo plazo (LSTM), un tipo de RNN, ha demostrado ser altamente eficiente para tareas de clasificación a pesar de haber sido desarrollada originalmente para tareas generativas. [ 25 ] Esto ha permitido la aplicación de LSTM en tareas de clasificación de viromas. [ 25 ] Un ejemplo de una herramienta basada en LSTM es ViroNIA, que predice secuencias del virus de la hepatitis C (VHC). [ 25 ] ViroNIA procesa secuencias virales codificadas en one-hot que se rellenan hasta una longitud fija y luego se analizan jerárquicamente con dos capas LSTM. [ 25 ] Otro modelo, Seeker, utiliza la arquitectura LSTM para identificar bacteriófagos. [ 26 ]

Otras herramientas han utilizado una arquitectura de modelo de lenguaje grande, como ViraLM, [ 27 ] para una clasificación viral eficiente y precisa.

Análisis de la interacción viroma-huésped

Otra aplicación importante del aprendizaje profundo es el análisis de la interacción viroma-huésped. Actualmente, ningún método experimental de alto rendimiento puede asignar definitivamente un huésped a virus no cultivados. [ 28 ] Los enfoques basados ​​en alineación tienen dificultades debido a la escasez de datos robustos en las bases de datos de referencia y la alta divergencia de secuencias virales. [ 28 ] Por otro lado, los métodos sin alineación, que utilizan características como el análisis de composición de k -meros, el uso de codones y el contenido de GC, para medir la similitud entre secuencias virales y de huésped con otros virus con un huésped conocido, proporcionan una alternativa viable. [ 28 ] Dado que las características genómicas están incrustadas en los genomas virales, los modelos de aprendizaje profundo podrían aprender estas características automáticamente para impulsar las predicciones. [ 28 ] Por ejemplo, evoMIL, que predice la asociación virus-huésped a nivel de especie, acepta la secuencia viral como única entrada. [ 29 ]

Detección de resistencia viral y mutaciones

Los modelos de aprendizaje profundo también pueden utilizarse para caracterizar la resistencia a los fármacos en virus mediante la identificación de mutaciones de resistencia a los fármacos. [ 30 ] En este caso, los modelos pueden realizar predicciones e identificar nuevos patrones en los datos de entrada, en lugar de basarse en mutaciones de resistencia a los fármacos conocidas. [ 30 ] El aprendizaje profundo geométrico, que incorpora conocimiento físico en arquitecturas neuronales, [ 31 ] podría aumentar el rendimiento de predicción del modelo en este caso, aumentando la profundidad de los patrones aprendidos mediante la incorporación de la estructura molecular tridimensional en la interacción de fármacos . [ 32 ]

Análisis funcional del viroma

También se ha trabajado en la aplicación de métodos de aprendizaje profundo para caracterizar la función de las comunidades virales. Por ejemplo, VIBRANT, una herramienta que emplea un clasificador perceptrón multicapa de red neuronal, busca genes metabólicos auxiliares (AMG) para identificar las vías metabólicas existentes en las comunidades virales. [ 27 ] Los AMG son genes derivados del huésped que pueden expresarse activamente durante la infección para mejorar la aptitud viral. [ 33 ] Estos AMG se asignan automáticamente a las vías metabólicas de KEGG [ 34 ] para proporcionar información sobre la función de la comunidad viral. [ 33 ]

Limitaciones

Aunque el aprendizaje profundo puede alcanzar métricas de rendimiento sólidas, a menudo ofrece una interpretabilidad limitada en comparación con los métodos estadísticos y tradicionales basados ​​en el aprendizaje automático. [ 35 ] Una mayor investigación sobre la parte de las entradas que influyen en las predicciones, los factores que impulsan la activación de ciertas neuronas y el análisis de representación puede abordar estos desafíos en la interpretabilidad. [ 34 ] Los modelos de aprendizaje profundo también suelen requerir grandes conjuntos de datos de entrenamiento para producir predicciones precisas. [ 35 ] Por lo tanto, dichos modelos podrían verse limitados por la disponibilidad de datos virómicos relevantes.

Comparación de modelos tradicionales y de aprendizaje profundo para la identificación y el análisis de virus.

Multiómica

La incorporación de un enfoque multiómico al análisis del viroma podría proporcionar una comprensión más completa de la biología. La transcriptómica puede ayudar a determinar la expresión génica entre cepas virales genéticamente diferentes, lo que conduce a la aptitud dentro del viroma y las interacciones virus-huésped. [ 37 ] El análisis de los transcritos virales también puede ayudar a caracterizar las infecciones virales y distinguir entre infecciones latentes o activas. [ 37 ] Los estudios de proteómica pueden confirmar los hallazgos de los estudios transcriptómicos e identificar biomarcadores como objetivos diagnósticos y terapéuticos. [ 38 ] La metabolómica puede proporcionar información valiosa sobre los cambios bioquímicos debidos a la composición de los virus. [ 39 ] Los metabolitos producidos por el huésped en respuesta a las infecciones virales pueden usarse como biomarcadores para ayudar a predecir la diversidad del viroma. [ 39 ] El análisis del viroma con la inclusión de la multiómica puede conducir a una medicina personalizada mejorada a través de una comprensión más completa del papel del viroma en un huésped. [ 39 ]

Futuro

Vigilancia del viroma a nivel poblacional para comprender los brotes virales. Esto se puede lograr utilizando matrices ambientales como aguas residuales como indicador para determinar virus emergentes o la circulación de cepas altamente patógenas. [ 36 ] Los eventos de transmisión zoonótica podrían predecirse o detectarse mediante el monitoreo de reservorios de huéspedes de alto riesgo como roedores, ganado o aves. [ 40 ] La vigilancia de virus está adquiriendo cada vez más importancia para la prevención e investigación de brotes.

Referencias

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