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fosfatasa sensible al voltaje

Las fosfatasas sensibles al voltaje o fosfatasas que contienen sensores de voltaje , comúnmente abreviadas como VSP , son una familia de proteínas que se encuentra en muchas esp...

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Las fosfatasas sensibles al voltaje o fosfatasas que contienen sensores de voltaje , comúnmente abreviadas como VSP , son una familia de proteínas que se encuentra en muchas especies, incluidos los humanos, los ratones, el pez cebra, las ranas y las ascidias.

"Una comparación ilustrada de los canales iónicos dependientes de voltaje y las VSP"
una comparación esquemática de los canales iónicos dependientes de voltaje y los VSP.

Descubrimiento

La primera fosfatasa sensible al voltaje se descubrió como resultado de una búsqueda en todo el genoma de la ascidia Ciona intestinalis . [ 1 ] La búsqueda se diseñó para identificar proteínas que contuvieran una secuencia de aminoácidos llamada sensor de voltaje , porque esta secuencia de aminoácidos confiere sensibilidad al voltaje a los canales iónicos dependientes de voltaje . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Aunque el análisis genómico inicial se centró principalmente en la evolución de los canales iónicos dependientes de voltaje, uno de los resultados del trabajo fue el descubrimiento de la proteína VSP en la ascidia, denominada Ci-VSP . [ 5 ]

Los homólogos de Ci-VSP en mamíferos se denominan fosfatasas transmembrana con homología de tensina , o TPTE . TPTE (ahora también llamada hVSP2 [ 6 ] ) y la estrechamente relacionada TPIP (también llamada TPTE2 o hVSP1 [ 6 ] ) se identificaron antes del descubrimiento de Ci-VSP, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] sin embargo, no se describió ninguna actividad dependiente del voltaje en los informes iniciales de estas proteínas. Posteriormente, se utilizaron métodos computacionales para sugerir que estas proteínas podrían ser sensibles al voltaje, [ 11 ] sin embargo, Ci-VSP todavía se considera ampliamente como la primera VSP identificada. [ 12 ] [ 13 ]

Distribución de especies y tejidos

Los VSP se encuentran en animales y coanoflagelados , aunque se han perdido en nematodos e insectos. [ 14 ] Los humanos contienen dos miembros, TPTE y TPTE2, que resultan de una duplicación específica de primates.La mayoría de los informes indican que los VSP se encuentran principalmente en el tejido reproductivo, especialmente en los testículos. Otros VSP descubiertos incluyen: Dr-VSP ( pez cebra Danio rerio , 2008, [ 15 ] 2022 [ 16 ] ), Gg-VSP ( pollo Gallus gallus domesticus , 2014), [ 17 ] Xl-VSP1, Xl-VSP2 y Xt-VSP (ranas: X. laevis y X. tropicalis , 2011), [ 18 ] TPTE (ratón), [ 19 ] [ 20 ] etc.

Tras el descubrimiento de Ci-VSP, la nomenclatura utilizada para nombrar estas proteínas consiste en dos letras que corresponden a las iniciales del nombre de la especie, seguidas del acrónimo VSP. Para las VSP humanas, se ha sugerido la adopción de los nombres Hs-VSP1 y Hs-VSP2 al referirse a TPIP y TPTE, respectivamente. [ 13 ] [ 21 ]

Estructura y función

Las VSP están compuestas por dos dominios proteicos : un dominio sensor de voltaje y un dominio fosfatasa acoplado a un dominio C2 de unión a lípidos.

El sensor de voltaje

Una caricatura que representa el movimiento del segmento S4 de un sensor de voltaje en respuesta a la despolarización.

El dominio sensor de voltaje contiene cuatro hélices transmembrana, denominadas S1 a S4. La hélice transmembrana S4 contiene varios residuos de aminoácidos arginina y lisina con carga positiva. La sensibilidad al voltaje en los VSP se genera principalmente por estas cargas en la S4, de forma muy similar a como los canales iónicos dependientes de voltaje se activan por el voltaje. Cuando se acumula carga positiva en un lado de la membrana que contiene dichos sensores de voltaje, se genera una fuerza eléctrica que empuja la S4 en la dirección opuesta. Por lo tanto, los cambios en el potencial de membrana mueven la S4 hacia adelante y hacia atrás a través de la membrana, lo que permite que el sensor de voltaje actúe como un interruptor. La activación del sensor de voltaje ocurre a potenciales despolarizados, es decir, cuando la membrana acumula más carga positiva en la capa interna. Por el contrario, la desactivación del sensor de voltaje tiene lugar a potenciales hiperpolarizados, cuando la membrana acumula más carga negativa en la capa interna. La activación del sensor de voltaje aumenta la actividad del dominio de la fosfatasa, mientras que la desactivación del sensor de voltaje disminuye la actividad de la fosfatasa.

La fosfatasa

El dominio fosfatasa de las VSP presenta una alta homología con el supresor tumoral PTEN y actúa eliminando grupos fosfato de los fosfolípidos de la membrana que contiene la VSP. Los fosfolípidos, como los fosfatos de inositol, son moléculas de señalización que ejercen diferentes efectos según el patrón de fosforilación y desfosforilación. Por lo tanto, la acción de las VSP consiste en regular indirectamente procesos dependientes de fosfolípidos.

El principal sustrato que se ha caracterizado hasta ahora para las VSP (incluyendo hVSP1 [ 6 ] pero no hVSP2/ TPTE , que no muestra actividad fosfatasa) es el fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato , que las VSP desfosforilan en la posición 5'. [ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, también se ha informado de actividad de VSP contra otros fosfoinosítidos , incluyendo el fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato , que también se desfosforila en la posición 5'. [ 24 ] También se ha demostrado actividad contra el 3-fosfato de PI(3,4)P2 ; esta actividad parece hacerse evidente a potenciales de membrana altos, a potenciales más bajos predomina la actividad 5'-fosfatasa. [ 25 ]

Estructuras cristalinas de rayos X

Esta morfología se creó en Chimera utilizando las estructuras Ci-VSP PDB 3V0D, 3V0F, 4G7V y 4G80. El dominio catalítico se muestra en rosa y el dominio sensor de voltaje en azul. Los residuos rojos corresponden a las argininas en S4, y el residuo azul muestra el glutamato en el bucle de activación propuesto, que regula el acceso a la cisteína catalítica (mostrada en naranja). Una parte de la región faltante entre los dos dominios se modeló utilizando el servidor CPHmodels 3.2 (mostrada en gris).

Se ha utilizado la cristalografía de rayos X para generar imágenes de alta resolución de los dos dominios de Ci-VSP, separados entre sí. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Al introducir pequeñas mutaciones en la proteína, los investigadores han producido estructuras cristalinas tanto del dominio sensor de voltaje como del dominio fosfatasa de Ci-VSP en lo que se cree que son los estados "encendido" y "apagado". Estas estructuras han llevado a un modelo de activación de VSP donde el movimiento del sensor de voltaje afecta un cambio conformacional en un "bucle de compuerta", moviendo un residuo de glutamato en el bucle de compuerta lejos del bolsillo catalítico del dominio fosfatasa para aumentar la actividad fosfatasa.

Usos en la investigación y en biología.

Las VSP se han utilizado como herramienta para manipular fosfolípidos en entornos experimentales. Dado que el potencial de membrana se puede controlar mediante técnicas de patch clamp , la colocación de VSP en una membrana permite a los investigadores desfosforilar rápidamente sus sustratos . Los sensores de voltaje de las VSP también se han utilizado para diseñar diversos tipos de indicadores de voltaje genéticamente codificados (GEVI). Estas sondas permiten visualizar el voltaje en las membranas mediante fluorescencia. Sin embargo, aún no se comprende del todo la función que desempeñan las VSP en el organismo.

Véase también

Referencias

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