Cariprazina

A diferencia de muchos antipsicóticos que son antagonistas de los receptores _D2 y 5-HT2A _, la cariprazina es un agonista parcial de los receptores _D2 y D3 _. También tiene una mayor afinidad por los receptores D3 _. Los receptores D2 _y D3 _son objetivos importantes para el tratamiento de la esquizofrenia, ya que la sobreestimulación de los receptores de dopamina se ha implicado como una posible causa de la esquizofrenia. ^{[ 32 ]} La cariprazina actúa inhibiendo los receptores de dopamina sobreestimulados (actuando como antagonista) y estimulando los mismos receptores cuando los niveles endógenos de dopamina son bajos. La alta selectividad de la cariprazina hacia los receptores D3 _podría resultar en una reducción de los efectos secundarios asociados con otros fármacos antipsicóticos, ya que los receptores D3 _se localizan principalmente en el estriado ventral y no provocarían los mismos efectos secundarios motores ( síntomas extrapiramidales ) que los fármacos que actúan sobre los receptores de dopamina del estriado dorsal . ^{[ 33 ]} La cariprazina también actúa sobre los receptores 5-HT _1A , aunque la afinidad es considerablemente menor que la afinidad por los receptores de dopamina (observada en estudios de cerebro de monos y ratas). ^{[ 33 ] [ 34 ]} En los mismos estudios, se ha observado que la cariprazina produce efectos procognitivos, cuyos mecanismos se están investigando actualmente. Un ejemplo de efectos procognitivos se produjo en ensayos preclínicos con ratas: las ratas con cariprazina se desempeñaron mejor en un paradigma de deterioro del aprendizaje inducido por escopolamina en una prueba de laberinto acuático . Esto puede deberse a la naturaleza antagonista selectiva de los receptores D ₃ , aunque se necesitan realizar más estudios. ^{[ 33 ]} Este resultado podría ser muy útil para la esquizofrenia, ya que uno de los síntomas incluye déficits cognitivos.

La cariprazina tiene propiedades agonistas parciales y antagonistas dependiendo de los niveles endógenos de dopamina. Cuando los niveles endógenos de dopamina son altos (como se hipotetiza en pacientes esquizofrénicos), la cariprazina actúa como antagonista bloqueando los receptores de dopamina. Cuando los niveles endógenos de dopamina son bajos, la cariprazina actúa más como agonista, aumentando la actividad de los receptores de dopamina. ^{[ 25 ]} En estudios con monos, la administración de dosis crecientes de cariprazina resultó en una reducción saturable y dependiente de la dosis de la unión específica. A la dosis más alta (300 μ g/kg), los receptores D ₂ /D ₃ estaban ocupados en un 94%, mientras que a la dosis más baja (1 μ g/kg), los receptores estaban ocupados en un 5%. ^{[ 34 ]} La ocupación de los receptores de dopamina D ₂ y D ₃ en humanos se ha resumido como: "En voluntarios sanos, una dosis única de cariprazina de 0,5 mg ocupó hasta el 12% de los receptores D ₂ /D _{3 estriatales, mientras que la ocupación de D 2} /D ₃ estriatales después de dosis múltiples de hasta 1,0 mg/día de cariprazina osciló entre el 63 y el 79% [39]. En un ensayo abierto, de dosis fija, de 2 semanas en ocho hombres con esquizofrenia, las tomografías por emisión de positrones (PET) de las regiones estriatales dorsales (núcleo caudado y putamen) y estriado ventral (núcleo accumbens) mostraron una ocupación máxima (‡ 90%) con una dosis objetivo de 3 mg de cariprazina después de 14 días de tratamiento [40,41]. Después de 14 días de cariprazina 1,5 mg/día, la ocupación de los receptores fue 69% en el núcleo caudado, 69% en el núcleo accumbens y 75% en el putamen". ^{[ 25 ]}       

La cariprazina, al igual que otros antipsicóticos de tercera generación, tiene una menor probabilidad de exacerbar los síntomas extrapiramidales. Sin embargo, la capacidad de inducir acatisia sigue siendo relativamente alta. Esto puede estar mediado por una falta de efectos anticolinérgicos (ya que los agentes de esta clase a veces se usan para tratar la acatisia), así como por una falta de una relación dopaminérgica (D2)/serotoninérgica (5-HT2A) equilibrada ₍ en _comparación con los antipsicóticos de segunda generación que ofrecen un perfil más matizado en este sentido) . ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} Además, los agonistas parciales, debido a su limitado desencadenamiento de respuesta, irónicamente a menudo tienen la tendencia a ocupar casi todos los receptores diana a dosis relativamente bajas del fármaco. Un ejemplo extremo es el aripiprazol, con una ocupación promedio del 70 % (D2 ₎ a una dosis de 2 mg, muy por debajo de su dosis habitual de antipsicótico (el umbral de ocupación citado con frecuencia para un efecto antipsicótico es del 70 %). Esta podría ser otra razón para la acatasia causada por agonistas parciales. ^{[ 38 ] [ 39 ]} 

Los agonistas parciales son fármacos que se unen a receptores específicos y los activan, pero producen una respuesta más débil que los agonistas completos , incluso cuando todos los receptores están ocupados. En farmacología de la señalización neuronal, su actividad se describe a menudo mediante dos modelos: uno considera la cantidad de fármaco que se une a los receptores postsinápticos, lo que puede impedir que agonistas más potentes activen el receptor; el otro analiza cómo el fármaco puede activar los receptores por sí mismo, pero solo en una medida limitada en comparación con un agonista completo. Los agonistas parciales pueden actuar como activadores y bloqueadores débiles, dependiendo de la presencia de neurotransmisores naturales como la dopamina . Cuando los niveles naturales de dopamina son altos, los agonistas parciales compiten por los mismos receptores, reduciendo la señalización excesiva. Cuando los niveles de dopamina son bajos, los agonistas parciales proporcionan cierta activación, pero no tanta como la dopamina o un agonista completo. La eficacia de un agonista parcial se suele medir mediante el valor EC50 , que es la concentración necesaria para producir la mitad de su efecto máximo posible. Fármacos como el aripiprazol , la cariprazina y el brexpiprazol son ejemplos de agonistas parciales utilizados como antipsicóticos. Ayudan a estabilizar el estado de ánimo y a reducir los síntomas psicóticos al equilibrar la actividad de la dopamina en el cerebro. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

La cariprazina tiene una alta biodisponibilidad oral y puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica en humanos debido a su lipofilicidad. ^{[ 43 ]} En ratas, la biodisponibilidad oral fue del 52 % (con una dosis de 1  mg/kg). ^{[ 27 ]}

La cariprazina se metaboliza principalmente por la isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), con un metabolismo menor por la CYP2D6 . La cariprazina no induce la producción de CYP3A4 ni de CYP1A2 en el hígado, e inhibe débilmente y de forma competitiva la CYP2D6 y la CYP3A4. ^{[ 19 ]}