Proteína Wnt-5a

WNT5A es una molécula de señalización que se expresa embrionariamente durante la gastrulación en varias regiones del cuerpo en desarrollo, incluyendo el mesodermo caudal de la estría primitiva, el mesodermo lateral, las células de la cresta neural craneal , el mesencéfalo, la región facial frontal, los brotes de las extremidades, el mesénquima de la glándula mamaria , la región caudal, los primordios genitales y el brote de la cola. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Los ratones knockout de Wnt5a ( Wnt5a-/- ) murieron poco después del nacimiento y mostraron una plétora de anomalías, lo que hace que la pérdida de Wnt5a sea letal. ^{[ 15 ]} En comparación con los controles de tipo salvaje (WT), los embriones Wnt5a -/- desarrollaron estrías primitivas más cortas. Después de la formación de la línea primitiva, durante el patrón del eje corporal, los embriones Wnt5a-/- también desarrollaron un eje corporal anteroposterior (AP) acortado en el que la columna vertebral se redujo en tamaño debido a vértebras más pequeñas y la falta de una proporción de vértebras caudales. Las anomalías resultantes encontradas fueron fusión de vértebras y costillas, y fusión y ausencia de vértebras torácicas, sacras y de la cola. Dado que Wnt5a se expresa fuertemente en la porción posterior de los embriones en desarrollo, no es sorprendente que la parte inferior del cuerpo se viera más afectada. La cola, en particular, carecía de vértebras y estaba significativamente acortada. ^{[ 15 ]} Como se vio en la columna vertebral, la nariz, la mandíbula, la lengua y las extremidades también se acortaron con la pérdida de Wnt5a tanto en ratones como en pollos. ^{[ 15 ] [ 17 ]} Wnt5a se expresa normalmente en el extremo distal de los esbozos de las extremidades y está involucrada con el crecimiento y el patrón de las extremidades. ^{[ 18 ] [ 15 ] [ 17 ]} Con la pérdida de Wnt5a , el acortamiento de las extremidades se exagera a medida que continúa hacia los dedos. De manera similar a la columna vertebral, se encontraron estructuras más distales fusionadas y algunas ausentes ^{[ 15 ] [ 17 ]}

El gen Wnt5a también es un componente clave en el desarrollo posterior del tracto reproductivo femenino, el desarrollo de las glándulas uterinas postnatalmente y el proceso de respuestas celulares y moleculares mediadas por estrógenos. ^{[ 19 ]} Wnt5a se expresa en todo el estroma endometrial de los tractos reproductivos femeninos de mamíferos y es necesario en el desarrollo de la formación posterior de los conductos de Müller (cérvix, vagina). ^{[ 20 ]} Un estudio de ausencia de Wnt5a fue realizado por Mericskay et al. en ratones y mostró que las estructuras anteriores derivadas de Müller (oviductos y cuernos uterinos) podían identificarse fácilmente, y las estructuras derivadas posteriores (cérvix y vagina) estaban ausentes, lo que muestra que este gen es un requisito para su desarrollo. ^{[ 19 ]} Otros miembros de la familia WNT que son necesarios para el desarrollo del tracto reproductivo son Wnt4 y Wnt7a. ^{[ 20 ]} La falta de desarrollo del tracto reproductivo resultará en infertilidad. El gen WNT5A no solo es responsable de esta formación, sino que también es significativo en la producción posnatal de las glándulas uterinas, también conocida como adenogénesis, que es esencial para la función adulta. ^{[ 19 ]} Además de estos dos desarrollos, Wnt5a es necesario para el proceso completo de respuestas celulares y moleculares mediadas por estrógenos. ^{[ 19 ]}

Wnt5a está implicado en muchos tipos diferentes de cáncer. ^{[ 28 ]} Sin embargo, no existe una correlación consistente entre la agresividad del cáncer y la regulación positiva o negativa de la señalización de Wnt5a. Se ha demostrado que el gen WNT5A codifica dos isoformas distintas, cada una con funciones únicas en el contexto del cáncer. ^{[ 29 ]} Las dos isoformas se denominan Wnt5a-larga (Wnt5a-L) y Wnt5a-corta (Wnt5a-S) porque Wnt5a-L es 18 aminoácidos más larga que Wnt5a-S. ^{[ 29 ]} Estos 18 aminoácidos parecen tener funciones contrastantes en el cáncer. Específicamente, Wnt5a-L inhibe la proliferación y Wnt5a-S la aumenta. ^{[ 29 ]} Esto podría explicar las discrepancias en cuanto al papel de Wnt5a en varios cánceres; sin embargo, la importancia de estas dos isoformas no está completamente clara. ^{[ 30 ]} Los niveles elevados de beta-catenina tanto en el melanoma primario como en las metástasis se han correlacionado con una mejor supervivencia y una disminución de los marcadores celulares de proliferación. ^{[ 31 ]}

Cada vez hay más evidencia que implica a Wnt5a en trastornos inflamatorios crónicos. ^{[ 32 ]} En particular, Wnt5a se ha implicado en la aterosclerosis. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Se ha informado previamente que existe una asociación entre la expresión de ARNm y proteína de Wnt5a y la gravedad histopatológica de las lesiones ateroscleróticas humanas, así como la coexpresión de Wnt5a y TLR4 en células espumosas/macrófagos de lesiones ateroscleróticas murinas y humanas. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Sin embargo, el papel de las proteínas Wnt en el proceso y desarrollo de la inflamación en la aterosclerosis y otras afecciones inflamatorias aún no está claro.

Algunos de los beneficios de dirigirse a esta vía de señalización incluyen: ^{[ 37 ]}

• Muchos de los fármacos anticancerígenos actuales que actúan sobre el ADN conllevan el riesgo de provocar tumores secundarios o cánceres primarios adicionales.

• La eliminación selectiva de células malignas de rápida replicación mediante agentes citotóxicos provoca graves efectos secundarios al dañar las células normales, en particular las células hematopoyéticas, las células intestinales, los folículos pilosos y las células germinales.

• Las células tumorales diferenciadas en estado de quiescencia generalmente no se ven afectadas por los fármacos, lo que podría explicar la recurrencia del tumor.