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Doble hélice de ácido nucleico

Dos regiones complementarias de moléculas de ácido nucleico se unirán y formarán una estructura de doble hélice mantenida unida por pares de bases . En biología molecular , la d...

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Dos regiones complementarias de moléculas de ácido nucleico se unirán y formarán una estructura de doble hélice mantenida unida por pares de bases .

En biología molecular , la doble hélice [ 1 ] es la estructura formada por moléculas de doble cadena de ácidos nucleicos como el ADN . La estructura de doble hélice de un complejo de ácido nucleico surge como consecuencia de su estructura secundaria y es un componente fundamental para determinar su estructura terciaria .

El biopolímero de ácidos nucleicos de doble hélice de ADN se mantiene unido por nucleótidos que se emparejan entre sí. [ 2 ] En el ADN-B, la estructura de doble hélice más común que se encuentra en la naturaleza, la doble hélice es dextrógira con aproximadamente 10–10,5 pares de bases por vuelta. [ 3 ] La estructura de doble hélice del ADN contiene un surco mayor y un surco menor . En el ADN-B, el surco mayor es más ancho que el surco menor. [ 2 ] Dada la diferencia en los anchos del surco mayor y el surco menor, muchas proteínas que se unen al ADN-B lo hacen a través del surco mayor, que es más ancho. [ 4 ]

La estructura de doble hélice del ADN fue propuesta por primera vez por James Watson y Francis Crick , basándose en el trabajo de Rosalind Franklin , Raymond Gosling , Maurice Wilkins y otros. [ 5 ] El término "doble hélice" entró en la cultura popular con la publicación en 1968 de The Double Helix: A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA de Watson .

Historia

El modelo de doble hélice de la estructura del ADN fue publicado por primera vez en la revista Nature por James Watson y Francis Crick en 1953, [ 6 ] (coordenadas X,Y,Z en 1954 [ 7 ] ) basado en el trabajo de Rosalind Franklin y su estudiante Raymond Gosling , quien tomó la crucial imagen de difracción de rayos X del ADN etiquetada como " Foto 51 ", [ 8 ] [ 9 ] y Maurice Wilkins , Alexander Stokes y Herbert Wilson , [ 10 ] y la información química y bioquímica del apareamiento de bases por Erwin Chargaff . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Antes de esto, Linus Pauling —quien ya había caracterizado con precisión la conformación de los motivos de estructura secundaria de las proteínas— y su colaborador Robert Corey habían propuesto incorrectamente que el ADN adoptaría una conformación de triple hebra . [ 17 ]

La constatación de que la estructura del ADN es de doble hélice dilucidó el mecanismo de apareamiento de bases mediante el cual se almacena y copia la información genética en los organismos vivos, y se considera uno de los descubrimientos científicos más importantes del siglo XX. Crick, Wilkins y Watson recibieron cada uno un tercio del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1962 por sus contribuciones a este descubrimiento. [ 18 ]

Hibridación de ácidos nucleicos

La hibridación es el proceso por el cual los pares de bases complementarias se unen para formar una doble hélice. La fusión es el proceso por el cual se rompen las interacciones entre las hebras de la doble hélice, separando las dos hebras de ácido nucleico. Estos enlaces son débiles y se separan fácilmente mediante calentamiento suave, enzimas o fuerza mecánica. La fusión ocurre preferentemente en ciertos puntos del ácido nucleico. [ 19 ] Las regiones ricas en T y A se funden más fácilmente que las regiones ricas en C y G. Algunos pasos de bases (pares) también son susceptibles a la fusión del ADN, como TA y TG . [ 20 ] Estas características mecánicas se reflejan en el uso de secuencias como TATA al inicio de muchos genes para ayudar a la ARN polimerasa a fundir el ADN para la transcripción. [ 21 ]

La separación de hebras mediante calentamiento suave, como se utiliza en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), es sencilla, siempre que las moléculas tengan menos de unos 10 000 pares de bases (10¹² kilobases o 10¹² kbp). El entrelazamiento de las hebras de ADN dificulta la separación de segmentos largos. [ 22 ] La célula evita este problema permitiendo que sus enzimas de desnaturalización del ADN ( helicasas ) trabajen simultáneamente con las topoisomerasas , que pueden escindir químicamente el esqueleto de fosfato de una de las hebras para que pueda girar alrededor de la otra. [ 23 ] Las helicasas desenrollan las hebras para facilitar el avance de enzimas de lectura de secuencias como la ADN polimerasa . [ 24 ]

Geometría de pares de bases

Geometrías de pares de bases

La geometría de una base o par de bases se caracteriza mediante seis coordenadas: desplazamiento, deslizamiento, elevación, inclinación, rotación y torsión. Estos valores definen con precisión la ubicación y orientación espacial de cada base o par de bases en una molécula de ácido nucleico con respecto a su predecesor a lo largo del eje de la hélice. En conjunto, caracterizan la estructura helicoidal de la molécula. En regiones del ADN o ARN donde la estructura normal se ve alterada, el cambio en estos valores puede utilizarse para describir dicha alteración.

Para cada par de bases, considerado en relación con su predecesor, existen las siguientes geometrías de pares de bases a considerar: [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

  • Cortar
  • Estirar
  • Escalonar
  • Hebilla
  • Hélice : rotación de una base con respecto a la otra en el mismo par de bases.
  • Apertura
  • Desplazamiento : desplazamiento a lo largo de un eje en el plano de pares de bases perpendicular al primero, dirigido desde el surco menor al surco mayor.
  • Deslizamiento : desplazamiento a lo largo de un eje en el plano del par de bases, dirigido de una hebra a la otra.
  • Elevación : desplazamiento a lo largo del eje de la hélice.
  • Inclinación : rotación alrededor del eje de desplazamiento.
  • Rodadura : rotación alrededor del eje de la corredera.
  • Giro : rotación alrededor del eje de elevación.
  • Desplazamiento en X
  • desplazamiento en Y
  • Inclinación
  • Consejo
  • Paso : la altura por vuelta completa de la hélice.

La elevación y la torsión determinan la quiralidad y el paso de la hélice. Las demás coordenadas, por el contrario, pueden ser cero. El deslizamiento y el desplazamiento suelen ser pequeños en el ADN-B, pero son sustanciales en el ADN-A y Z. El balanceo y la inclinación hacen que los pares de bases sucesivos sean menos paralelos y suelen ser pequeños.

El término "inclinación" se ha utilizado con frecuencia de diferentes maneras en la literatura científica, refiriéndose a la desviación del eje del primer par de bases entre hebras con respecto a la perpendicularidad al eje de la hélice. Esto corresponde al deslizamiento entre una sucesión de pares de bases y, en coordenadas basadas en la hélice, se denomina propiamente "inclinación".

Geometrías helicoidales

Se cree que en la naturaleza existen al menos tres conformaciones de ADN: A-ADN , B-ADN y Z-ADN . Se cree que la forma B , descrita por James Watson y Francis Crick, predomina en las células. [ 28 ] Tiene un ancho de 23,7 Å y se extiende 34 Å por cada 10 pb de secuencia. La doble hélice tiene un giro dextrógiro que completa una vuelta sobre su eje cada 10,4–10,5 pares de bases en solución. Esta frecuencia de giro (denominada paso helicoidal ) depende en gran medida de las fuerzas de apilamiento que cada base ejerce sobre sus vecinas en la cadena.

El ADN-A y el ADN-Z difieren significativamente en su geometría y dimensiones con respecto al ADN-B, aunque siguen formando estructuras helicoidales. Durante mucho tiempo se pensó que la forma A solo se presentaba en muestras de ADN deshidratadas en el laboratorio, como las utilizadas en experimentos cristalográficos , y en apareamientos híbridos de cadenas de ADN y ARN , pero la deshidratación del ADN ocurre in vivo , y ahora se sabe que el ADN-A tiene funciones biológicas . Los segmentos de ADN que las células han metilado con fines reguladores pueden adoptar la geometría Z, en la que las cadenas giran alrededor del eje helicoidal en sentido opuesto al del ADN-A y el ADN-B. También hay evidencia de que los complejos proteína-ADN forman estructuras de ADN-Z.

Son posibles otras conformaciones; hasta ahora se han descrito A-ADN, B-ADN, C-ADN , E-ADN, [ 29 ] L -ADN (el enantiómero de D- ADN), [ 30 ] P-ADN, [ 31 ] S-ADN, Z-ADN, etc. [ 32 ] De hecho, solo las letras F, Q, U, V e Y están ahoradisponible para describir cualquier nueva estructura de ADN que pueda aparecer en el futuro. [ 33 ] [ 34 ] Sin embargo, la mayoría de estas formas se han creado sintéticamente y no se han observado en sistemas biológicos que ocurren naturalmente. También hay formas de ADN de triple cadena y formas de cuádruplex como el G-cuádruplex y el i-motif .

Las estructuras del ADN-A,-B y-Z
El eje helicoidal del ADN A, B y Z.

Surcos

Surcos mayor y menor del ADN. El surco menor es un sitio de unión para el colorante Hoechst 33258 .

Las hebras helicoidales gemelas forman la estructura principal del ADN. Otra doble hélice puede encontrarse al rastrear los espacios, o surcos, entre las hebras. Estos huecos son adyacentes a los pares de bases y pueden proporcionar un sitio de unión . [ 38 ] Como las hebras no están directamente opuestas entre sí, los surcos tienen tamaños desiguales. Un surco, el surco mayor, tiene 22  Å de ancho y el otro, el surco menor, tiene 12  Å de ancho. [ 39 ] La estrechez del surco menor significa que los bordes de las bases son más accesibles en el surco mayor. Como resultado, las proteínas como los factores de transcripción que pueden unirse a secuencias específicas en el ADN de doble hebra generalmente establecen contactos con los lados de las bases expuestas en el surco mayor. [ 4 ] Esta situación varía en conformaciones inusuales del ADN dentro de la célula (véase más adelante) , pero los surcos mayor y menor siempre se nombran para reflejar las diferencias de tamaño que se observarían si el ADN se retorciera de nuevo a la forma B ordinaria. [ 40 ]

Formas no helicoidales dobles

A finales de la década de 1970, se consideraron brevemente modelos alternativos no helicoidales como una posible solución a los problemas de replicación del ADN en plásmidos y cromatina . Sin embargo, estos modelos se descartaron en favor del modelo de doble hélice debido a avances experimentales posteriores, como la cristalografía de rayos X de dúplex de ADN y, posteriormente, la partícula central del nucleosoma , y ​​el descubrimiento de las topoisomerasas . Además, los modelos no helicoidales no son actualmente aceptados por la comunidad científica mayoritaria. [ 41 ] [ 42 ]

Doblado

El ADN es un polímero relativamente rígido, que generalmente se representa como una cadena con forma de gusano . Posee tres grados de libertad importantes: flexión, torsión y compresión, cada uno de los cuales impone ciertas limitaciones a las posibilidades del ADN dentro de una célula. La rigidez torsional es crucial para la circularización del ADN y la orientación relativa de las proteínas unidas a él, mientras que la rigidez axial de flexión es importante para el enrollamiento y la circularización del ADN, así como para las interacciones proteicas. La compresión-extensión es relativamente irrelevante en ausencia de alta tensión.

Longitud de persistencia, rigidez axial

El ADN en solución no adopta una estructura rígida, sino que cambia continuamente de conformación debido a la vibración térmica y a las colisiones con las moléculas de agua, lo que imposibilita la aplicación de medidas clásicas de rigidez. Por lo tanto, la rigidez a la flexión del ADN se mide mediante la longitud de persistencia, definida como:

La flexibilidad de flexión de un polímero se cuantifica convencionalmente en términos de su longitud de persistencia, Lp, una escala de longitud por debajo de la cual el polímero se comporta más o menos como una varilla rígida. Específicamente, Lp se define como la longitud del segmento de polímero sobre el cual la orientación promedio en el tiempo del polímero deja de estar correlacionada... [ 43 ]

Este valor se puede medir directamente utilizando un microscopio de fuerza atómica para obtener imágenes directas de moléculas de ADN de diversas longitudes. En una solución acuosa, se ha encontrado que la longitud de persistencia promedio es de alrededor de 50  nm (o 150 pares de bases). [ 44 ] De manera más general, se ha observado que está entre 45 y 60  nm [ 45 ] o 132–176 pares de bases (el diámetro del ADN es de 2  nm) [ 46 ] Esto puede variar significativamente debido a variaciones en la temperatura, las condiciones de la solución acuosa y la longitud del ADN. [ 45 ] Esto hace que el ADN sea una molécula moderadamente rígida. [ 44 ]

La longitud de persistencia de una sección de ADN depende en cierta medida de su secuencia, lo que puede provocar una variación significativa. Esta variación se debe principalmente a las energías de apilamiento de bases y a los residuos que se extienden hacia los surcos menor y mayor .

Modelos para la curvatura del ADN

En escalas de longitud mayores que la longitud de persistencia , la flexibilidad entrópica del ADN es notablemente consistente con los modelos estándar de física de polímeros , como el modelo de cadena tipo gusano de Kratky-Porod . [ 48 ] En consonancia con el modelo de cadena tipo gusano, se observa que la flexión del ADN también se describe mediante la ley de Hooke para fuerzas muy pequeñas (subpiconewtons ) . Para segmentos de ADN menores que la longitud de persistencia, la fuerza de flexión es aproximadamente constante y el comportamiento se desvía de las predicciones de la cadena tipo gusano.

Este efecto da como resultado una facilidad inusual para circularizar pequeñas moléculas de ADN y una mayor probabilidad de encontrar secciones de ADN muy curvadas. [ 49 ]

Preferencia de flexión

Las moléculas de ADN suelen tener una dirección preferida para doblarse, es decir, un doblamiento anisotrópico . Esto se debe, una vez más, a las propiedades de las bases que componen la secuencia de ADN; una secuencia aleatoria no tendrá una dirección de doblamiento preferida, es decir, un doblamiento isotrópico.

La dirección preferida de curvatura del ADN está determinada por la estabilidad del apilamiento de cada base sobre la siguiente. Si los pasos de apilamiento de bases inestables se encuentran siempre en un lado de la hélice del ADN, este se curvará preferentemente en dirección opuesta. A medida que aumenta el ángulo de curvatura, los impedimentos estéricos y la capacidad de rotación de los residuos entre sí también influyen, especialmente en el surco menor. Los residuos A y T se encontrarán preferentemente en los surcos menores en el interior de las curvaturas. Este efecto se observa particularmente en la unión ADN-proteína, donde se induce una curvatura pronunciada del ADN, como en las partículas de nucleosomas . Véase la sección sobre distorsiones de los pasos de base más arriba.

Las moléculas de ADN con una preferencia de curvatura excepcional pueden curvarse intrínsecamente. Esto se observó por primera vez en el ADN del cinetoplasto de tripanosomátidos . Las secuencias típicas que causan este fenómeno contienen tramos de 4 a 6 residuos de timina (T ) y adenina ( A) separados por secciones ricas en guanina (G) y citosina (C) , que mantienen los residuos de adenina y timina en fase con el surco menor de un lado de la molécula. Por ejemplo:

La estructura intrínsecamente curvada se induce por la torsión de hélice de los pares de bases entre sí, lo que permite la formación de enlaces de hidrógeno bifurcados inusuales entre los pasos de las bases. A temperaturas más altas, esta estructura se desnaturaliza y, por lo tanto, se pierde la curvatura intrínseca.

Todo el ADN que se dobla de forma anisotrópica tiene, en promedio, una mayor longitud de persistencia y una mayor rigidez axial. Esta mayor rigidez es necesaria para evitar la flexión aleatoria que haría que la molécula se comportara de forma isotrópica.

Circularización

La circularización del ADN depende tanto de la rigidez axial (de flexión) como de la rigidez torsional (de rotación) de la molécula. Para que una molécula de ADN se circularice con éxito, debe ser lo suficientemente larga como para doblarse fácilmente formando un círculo completo y debe tener el número correcto de bases para que los extremos tengan la rotación adecuada y permitan la formación de enlaces. La longitud óptima para la circularización del ADN es de alrededor de 400 pares de bases (136  nm) , con un número entero de vueltas de la hélice del ADN, es decir, múltiplos de 10,4 pares de bases. Un número no entero de vueltas representa una barrera energética significativa para la circularización; por ejemplo, una molécula de 10,4 x 30 = 312 pares de bases se circularizará cientos de veces más rápido que una molécula de 10,4 x 30,5 ≈ 317 pares de bases. [ 50 ]

La flexión de segmentos cortos de ADN circularizado no es uniforme. En cambio, para segmentos de ADN circularizado menores que la longitud de persistencia, la flexión del ADN se localiza en 1 o 2 torceduras que se forman preferentemente en segmentos ricos en AT. Si hay una muesca , la flexión se localizará en el sitio de la muesca. [ 49 ]

Extensión

régimen de estiramiento elástico

Las secuencias más largas de ADN son elásticas entrópicas bajo tensión. Cuando el ADN se encuentra en solución, experimenta variaciones estructurales continuas debido a la energía disponible en el baño térmico del disolvente. Esto se debe a la vibración térmica de la molécula combinada con colisiones continuas con moléculas de agua. Por razones entrópicas , los estados relajados más compactos son térmicamente accesibles que los estados estirados, por lo que las moléculas de ADN se encuentran casi universalmente en configuraciones relajadas enredadas. Por esta razón, una molécula de ADN se estirará bajo una fuerza, enderezándose. Utilizando pinzas ópticas , se ha estudiado y analizado el comportamiento de estiramiento entrópico del ADN desde la perspectiva de la física de polímeros , y se ha descubierto que el ADN se comporta en gran medida como el modelo de cadena tipo gusano de Kratky-Porod bajo escalas de energía fisiológicamente accesibles.

Transiciones de fase bajo estiramiento

Se cree que, bajo suficiente tensión y torsión positiva, el ADN experimenta una transición de fase en la que las bases se abren hacia afuera y los fosfatos se desplazan hacia el centro. Esta estructura propuesta para el ADN sobreestirado se ha denominado ADN en forma P , en honor a Linus Pauling , quien la presentó originalmente como una posible estructura del ADN. [ 31 ]

La evidencia obtenida mediante el estiramiento mecánico del ADN en ausencia de torsión impuesta apunta a una o varias transiciones que conducen a estructuras adicionales que generalmente se denominan ADN en forma S. Estas estructuras aún no se han caracterizado de forma definitiva debido a la dificultad de realizar imágenes de resolución atómica en solución bajo la aplicación de fuerza, aunque se han realizado numerosos estudios de simulación por ordenador (por ejemplo, [ 51 ] [ 52 ] ).

Las estructuras de ADN-S propuestas incluyen aquellas que preservan el apilamiento de pares de bases y los enlaces de hidrógeno (ricas en GC), al tiempo que liberan la extensión mediante inclinación, así como estructuras en las que se produce una fusión parcial del apilamiento de bases, mientras que la asociación base-base se conserva en general (ricas en AT).

Se ha propuesto la fractura periódica de la pila de pares de bases, con una ruptura que ocurre una vez cada tres pares de bases (por lo tanto, una de cada tres pasos entre pares de bases), como una estructura regular que preserva la planaridad de la pila de bases y libera la cantidad adecuada de extensión, [ 53 ] introduciéndose el término "ADN-Σ" como mnemotécnico, donde los tres puntos orientados hacia la derecha del carácter sigma sirven como recordatorio de los tres pares de bases agrupados. Se ha demostrado que la forma Σ tiene una preferencia de secuencia por los motivos GNC, que se consideran de importancia evolutiva según la hipótesis GNC . [ 54 ]

Superenrollamiento y topología

Estructura superenrollada de moléculas de ADN circular con baja torsión. El aspecto helicoidal del dúplex de ADN se omite para mayor claridad.

La forma B de la hélice de ADN gira 360° cada 10,4-10,5 pares de bases en ausencia de tensión torsional. Sin embargo, muchos procesos biológicos moleculares pueden inducir tensión torsional. Un segmento de ADN con exceso o insuficiencia de torsión helicoidal se denomina, respectivamente, superenrollado positiva o negativamente . El ADN in vivo suele estar superenrollado negativamente, lo que facilita el desenrollamiento (fusión) de la doble hélice necesario para la transcripción del ARN .

Dentro de la célula, la mayor parte del ADN está restringido topológicamente. El ADN se encuentra típicamente en bucles cerrados (como los plásmidos en procariotas), que son topológicamente cerrados, o como moléculas muy largas cuyos coeficientes de difusión producen dominios topológicamente cerrados. Las secciones lineales de ADN también suelen estar unidas a proteínas o estructuras físicas (como membranas) para formar bucles topológicos cerrados.

Francis Crick fue uno de los primeros en proponer la importancia de los números de enlace al considerar las superhélices del ADN. En un artículo publicado en 1976, Crick describió el problema de la siguiente manera:

Al considerar las superhélices formadas por moléculas de ADN de doble cadena cerradas, se necesitan ciertos conceptos matemáticos, como el número de enlace y la torsión. Se explica el significado de estos para una cinta cerrada, así como el del número de torsión de una curva cerrada. Se proporcionan algunos ejemplos sencillos, algunos de los cuales pueden ser relevantes para la estructura de la cromatina. [ 55 ]

El análisis de la topología del ADN utiliza tres valores:

  • L = número de enlace: la cantidad de veces que una hebra de ADN se enrolla alrededor de la otra. Es un número entero para un bucle cerrado y una constante para un dominio topológico cerrado.
  • T = giro - número total de vueltas en la hélice de ADN de doble cadena. Normalmente, este valor tiende a aproximarse al número de vueltas que una hélice de ADN de doble cadena topológicamente abierta deja libres en solución: número de bases/10,5, suponiendo que no haya agentes intercalantes (por ejemplo, bromuro de etidio ) u otros elementos que modifiquen la rigidez del ADN.
  • W = torsión - número de vueltas de la hélice de ADN de doble cadena alrededor del eje superhelicoidal
  • L = T + W y Δ L = Δ T + Δ W

Cualquier cambio de T en un dominio topológico cerrado debe compensarse con un cambio de W, y viceversa. Esto da como resultado una estructura de orden superior del ADN. Una molécula de ADN circular con un enrollamiento de 0 será circular. Si posteriormente se aumenta o disminuye la torsión de esta molécula mediante superenrollamiento, el enrollamiento se modificará adecuadamente, lo que provocará que la molécula experimente un enrollamiento superhelicoidal plectonémico o toroidal.

Cuando los extremos de una molécula de ADN helicoidal de doble cadena se unen formando un círculo, las hebras se anudan topológicamente . Esto significa que las hebras simples no pueden separarse mediante ningún proceso que no implique la ruptura de una hebra (como el calentamiento). La tarea de desanudar las hebras de ADN anudadas topológicamente recae en enzimas llamadas topoisomerasas . Estas enzimas se dedican a desanudar el ADN circular cortando una o ambas hebras para que otro segmento de doble o simple cadena pueda pasar. Este desanudamiento es necesario para la replicación del ADN circular y diversos tipos de recombinación en el ADN lineal, que presentan restricciones topológicas similares.

La paradoja del número de enlace

Durante muchos años, el origen del superenrollamiento residual en los genomas eucariotas permaneció sin esclarecer. Algunos se refirieron a este enigma topológico como la "paradoja del número de enlace". [ 56 ] Sin embargo, cuando las estructuras del nucleosoma determinadas experimentalmente mostraron un enrollamiento levógiro excesivo del ADN alrededor del octámero de histonas , [ 57 ] [ 58 ] la comunidad científica consideró que esta paradoja estaba resuelta.

Véase también

Referencias

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