Síntesis de cetonas de Weinreb

La síntesis de cetonas de Weinreb o síntesis de cetonas de Weinreb-Nahm es una reacción química utilizada en química orgánica para formar enlaces carbono-carbono . Fue descubierta en 1981 por Steven M. Weinreb y Steven Nahm como un método para sintetizar cetonas . ^{[ 1 ]} La reacción original implicaba dos sustituciones posteriores: la conversión de un cloruro de ácido con N , O -dimetilhidroxilamina , para formar una amida de Weinreb-Nahm , y el tratamiento posterior de esta especie con un reactivo organometálico como un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio . Nahm y Weinreb también informaron sobre la síntesis de aldehídos por reducción de la amida con un exceso de hidruro de litio y aluminio (véase reducción de amida ).

La principal ventaja de este método frente a la adición de reactivos organometálicos a compuestos acílicos más típicos es que evita el problema común de la sobreadición. En estas últimas reacciones, dos equivalentes del grupo entrante se adicionan para formar un alcohol en lugar de una cetona o un aldehído. Esto ocurre incluso si se controlan con precisión los equivalentes del nucleófilo.

La amida de Weinreb-Nahm se ha incorporado al uso habitual de los químicos orgánicos como un método fiable para la síntesis de cetonas. Estos grupos funcionales están presentes en un gran número de productos naturales y pueden reaccionar de forma fiable para formar nuevos enlaces carbono-carbono o transformarse en otros grupos funcionales. Este método se ha utilizado en diversas síntesis, incluyendo macroesfélidos A y B, ^{[ 2 ]} anfidinolida J, ^{[ 3 ]} y espirofunginas A y B. ^{[ 4 ]}

Weinreb y Nahm propusieron originalmente el siguiente mecanismo de reacción para explicar la selectividad mostrada en las reacciones de la amida de Weinreb-Nahm. Sugirieron que el intermedio tetraédrico ( A a continuación) formado como resultado de la adición nucleofílica por el reactivo organometálico se estabiliza por quelación del grupo metoxi como se muestra. ^{[ 1 ]} Este intermedio es estable solo a bajas temperaturas, lo que requiere una desactivación a baja temperatura .

Esta quelación contrasta con el mecanismo de formación del producto de sobreadición, en el que el colapso del intermedio tetraédrico permite una segunda adición. La conjetura mecanicista de Weinreb fue aceptada de inmediato por la comunidad académica, pero no fue hasta 2006 que se confirmó mediante análisis espectroscópicos y cinéticos. ^{[ 5 ]}

Además del procedimiento original mostrado anteriormente (que puede presentar problemas de compatibilidad con sustratos sensibles), las amidas de Weinreb pueden sintetizarse a partir de diversos compuestos acilo . La gran mayoría de estos procedimientos utilizan la sal comercialmente disponible N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato [MeO(Me)NH•HCl], que suele ser más fácil de manipular que la amina libre. ^{[ 6 ]}

El tratamiento de un éster o lactona con AlMe₃ _o AlMe₂Cl _produce la amida de Weinreb correspondiente con buenos rendimientos. Alternativamente, se pueden usar reactivos de Grignard no nucleofílicos, como el cloruro de isopropilmagnesio, para activar la amina antes de la adición del éster. ^{[ 7 ]}

También se pueden utilizar diversos reactivos de acoplamiento de péptidos para preparar amidas de Weinreb-Nahm a partir de ácidos carboxílicos. Se han descrito varios acoplamientos basados ​​en carbodiimida , hidroxibenzotriazol y trifenilfosfina específicamente para este fin. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Finalmente, una reacción de aminocarbonilación descrita por Stephen Buchwald permite la conversión de haluros de arilo directamente en amidas de Weinreb-Nahm de arilo. ^{[ 8 ]}

Se sabe que las condiciones estándar para la síntesis de cetonas de Weinreb-Nahm toleran una amplia variedad de grupos funcionales en otras partes de la molécula, incluyendo sustitución alfa-halógena, aminoácidos N-protegidos , insaturación α-β, éteres de sililo , diversas lactamas y lactonas, sulfonatos , sulfinatos y ésteres de fosfonato. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Se puede utilizar una amplia variedad de nucleófilos junto con la amida. Los litios y los reactivos de Grignard son los más empleados; se han reportado ejemplos que involucran nucleófilos de carbono alifáticos , vinílicos , arílicos y alquinílicos . Sin embargo, con nucleófilos altamente básicos o estéricamente impedidos, la eliminación de la fracción metóxido para liberar formaldehído puede ocurrir como una reacción secundaria significativa. ^{[ 9 ]}

No obstante, la amida de Weinreb-Nahm desempeña un papel fundamental en numerosas síntesis, actuando como un importante reactivo de acoplamiento para diversos fragmentos. A continuación se muestran los pasos clave que involucran amidas de Weinreb en la síntesis de varios productos naturales, incluyendo miembros de la familia inmunosupresora de macroesfélidos y de la familia antibiótica de espirofunginas. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Se ha llevado a cabo la reacción de amidas de Weinreb-Nahm con reactivos de Wittig para evitar las condiciones a veces drásticas requeridas para la adición de reactivos de hidruro o compuestos organometálicos. Esto produce una N-metil-N-metoxi- enamina que se convierte en la cetona o aldehído correspondiente tras el tratamiento hidrolítico. ^{[ 10 ]}

Además, se ha desarrollado un intercambio magnesio-halógeno en un solo paso con arilación posterior, lo que demuestra la estabilidad de la amida de Weinreb-Nahm y proporciona un método operacionalmente simple para la síntesis de arilcetonas. ^{[ 11 ]}

Se han sintetizado reactivos más inusuales con múltiples grupos funcionales amida de Weinreb-Nahm, que sirven como sintones de _CO₂ y α-dicetona . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Finalmente, Stephen G. Davies de Oxford ha diseñado un auxiliar quiral que combina la funcionalidad de la amida de Weinreb con la del auxiliar de pseudoefedrina de Myers , lo que permite la alquilación diastereoselectiva del enolato seguida de una fácil escisión al aldehído o cetona enantioméricamente enriquecido correspondiente. ^{[ 14 ]}

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