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XB130

XB130 (también conocida como AFAP1L2 ) es una proteína adaptadora citosólica y mediadora de la transducción de señales . XB130 regula la proliferación celular, la supervivencia ...

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XB130 (también conocida como AFAP1L2 ) es una proteína adaptadora citosólica y mediadora de la transducción de señales . XB130 regula la proliferación celular, la supervivencia celular, la motilidad celular y la expresión génica . XB130 es muy similar a AFAP y, por lo tanto, se la conoce como proteína asociada al filamento de actina 1-like 2 (AFAP1L2). XB130 es un sustrato y regulador de múltiples señales mediadas por tirosina quinasas. XB130 se expresa en gran medida en la tiroides y el bazo .

Estructura molecular

Representación esquemática de la estructura de la proteína XB130

El gen XB130 se encuentra en el cromosoma humano 10q25.3 y codifica una proteína de 818 aminoácidos. Tiene un peso molecular de aproximadamente 130 kDa y es estructuralmente similar a la proteína asociada al filamento de actina (AFAP) y, por lo tanto, se la conoce como AFAP1L2. [5] Varios sitios de fosforilación de tirosina y una secuencia rica en prolina se incluyen en la región N-terminal de XB130, lo que le permite interactuar y activar proteínas que contienen c-Src, así como unirse a p85α de PI3K. Dos dominios de homología de pleckstrina se encuentran en la porción media, lo que le da a XB130 su capacidad de unión a lípidos. La región C-terminal contiene un dominio de bobina enrollada, que comparte similitud parcial con el dominio de cremallera de leucina de AFAP . [6] Tanto la región C-terminal como la N-terminal de XB130 son necesarias para la función de XB130 en su translocación a los lamelipodios . [7] A pesar de la similitud estructural de XB130 con AFAP, XB130 no se comporta como una proteína asociada al filamento de actina. El sitio de unión a la actina presente en AFAP solo está parcialmente presente en XB130.

Función

Papel en el ciclo celular y la supervivencia

Funciones de XB130 en el ciclo celular y la supervivencia del cáncer.

Se ha demostrado que XB130 desempeña un papel en la proliferación y supervivencia celular a través de la regulación de la vía de señalización PI3K / Akt . Cuando la tirosina se fosforila, XB130 tiene la capacidad de interactuar con la subunidad p85ɑ de PI3K a través de sus dominios SH2. [7] Esta interacción conduce a la posterior activación de Akt, la proliferación celular y la supervivencia celular. Akt activado promueve la supervivencia celular y la progresión del ciclo celular al fosforilar e inactivar p21 Cip1 / WAF1, p27 Kip1 y GSK3β , así como inhibe la apoptosis al prevenir la escisión de caspasa-8 y caspasa-9 , que están involucradas en las vías extrínsecas e intrínsecas de muerte celular , respectivamente. [8] > Alternativamente, cuando la expresión de XB130 se suprime in vitro , la fosforilación de Akt y, por lo tanto, la activación, se reducen significativamente. Esto, a su vez, conduce al arresto del ciclo celular en la fase G1/S y a una apoptosis acelerada. [9]

Papel en la motilidad celular y la invasión

Durante la reorganización del citoesqueleto , un proceso necesario para la motilidad celular , XB130 se transloca a la periferia celular. XB130 exhibe una alta afinidad por las estructuras periféricas de F-actina , como el lamelipodio . La translocación de XB130 a la periferia celular es particularmente importante por su potencial para influir en la migración celular y la metástasis . [7]

Papel en la expresión genética

El nivel de expresión de XB130 influye en la expresión de múltiples genes relacionados con la proliferación y supervivencia celular, [10] y los microARN miR-33a , 149a y 193a-3p, todos los cuales exhiben una función supresora de tumores en células de cáncer de tiroides. [11]

Papel en la inflamación

La unión y activación de c- Src mediada por XB130 aumenta la interleucina-8 (IL-8), una quimiocina producida por las células epiteliales pulmonares, que contiene sitios de unión de los factores de transcripción AP-1 y SRE. Estos sitios de unión pueden activarse mediante la regulación negativa de la expresión de XB130 y conducir a una disminución de la producción de IL-8 en las células pulmonares. [5]

Interacciones

Se sabe que el gen XB130 interactúa con

Importancia clínica

Las proteínas adaptadoras desempeñan un papel importante como andamios moleculares para mediar el transporte y la interacción de varias proteínas y, por lo tanto, están muy involucradas en la transducción de señales. [5] La desregulación de las proteínas adaptadoras está muy relacionada con la anormalidad de las funciones celulares y muchas proteínas adaptadoras se sobreexpresan con frecuencia en los cánceres. Los estudios clínicos sobre el nivel de expresión y el patrón de XB130 en varios tumores humanos demuestran que la expresión de XB130 está regulada en el cáncer de tiroides [10] y gastrointestinal [12] [13] [14] y en los tumores de tejidos blandos . [15] El nivel de expresión de XB130 fue significativamente mayor en lesiones normales y benignas que en el carcinoma papilar y anaplásico /insular. [10] A través de los estudios sobre muchos cánceres gastrointestinales, se demostró el papel oncogénico de XB130. La expresión de XB130 se correlaciona significativamente con el tiempo de supervivencia y el período libre de enfermedad en pacientes con cáncer gástrico . [12] XB130 se identificó como un posible marcador de cáncer colorrectal . [13] El nivel de proteína XB130 estaba elevado en el carcinoma escamoso esofágico humano. [14] Además, XB130 fue seleccionado como uno de los seis genes altamente expresados ​​relacionados con la agresividad local de los tumores de tejidos blandos en un conjunto de 102 muestras tumorales representativas. [15] Estos hallazgos sugieren que XB130 puede estar involucrado en la tumorigénesis y que XB130 es un biomarcador de diagnóstico potencial y un objetivo terapéutico para el cáncer.

Descubrimiento

Esta proteína adaptadora se descubrió durante la clonación molecular de la proteína asociada al filamento de actina humana (AFAP1) en los Laboratorios de Investigación de Cirugía Torácica Latner de Toronto, Ontario , Canadá. La molécula se llama XB130 en honor al técnico principal Xiaohui Bai y la masa molecular de la proteína. Se descubrió que esta proteína tenía una alta identidad de secuencia con AFAP1, de ahí su nombre AFAP1L2.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000169129 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025083 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Zhang R, Zhang J, Wu Q, Meng F, Liu C (2016). "XB130: una nueva proteína adaptadora en la transducción de señales del cáncer". Informes biomédicos . 4 (3): 300–306. doi :10.3892/br.2016.588. PMC 4774376 . PMID  26998266. 
  6. ^ Snyder BN, Cho Y, Qian Y, Coad JE, Flynn DC, Cunnick JM (2011). "AFAP1L1 es una nueva proteína adaptadora de la familia AFAP que interactúa con cortactina y se localiza en invadosomas". Revista Europea de Biología Celular . 90 (5): 376–89. doi :10.1016/j.ejcb.2010.11.016. PMC 3085893 . PMID  21333378. 
  7. ^ abc Lodyga M, Bai XH, Kapus A, Liu M (2010). "La proteína adaptadora XB130 es un componente controlado por Rac de los lamelipodios que regula la motilidad y la invasión celular". Journal of Cell Science . 123 (Pt 23): 4156–69. doi :10.1242/jcs.071050. PMID  21084565. S2CID  17993293.
  8. ^ Shiozaki A, Shen-Tu G, Bai X, Iitaka D, De Falco V, Santoro M, Keshavjee S, Liu M (2012). "XB130 media la proliferación y supervivencia de células cancerosas a través de múltiples eventos de señalización posteriores a Akt". PLOS ONE . ​​7 (8): e43646. Bibcode :2012PLoSO...743646S. doi : 10.1371/journal.pone.0043646 . PMC 3426539 . PMID  22928011. 
  9. ^ Saini KS, Loi S, de Azambuja E, Metzger-Filho O, Saini ML, Ignatiadis M, Dancey JE, Piccart-Gebhart MJ (2013). "Abordaje de las vías PI3K/AKT/mTOR y Raf/MEK/ERK en el tratamiento del cáncer de mama". Cancer Treatment Reviews . 39 (8): 935–46. doi :10.1016/j.ctrv.2013.03.009. PMID  23643661.
  10. ^ abc Shiozaki A, Lodyga M, Bai XH, Nadesalingam J, Oyaizu T, Winer D, Asa SL, Keshavjee S, Liu M (2011). "XB130, una nueva proteína adaptadora, promueve el crecimiento de tumores tiroideos". The American Journal of Pathology . 178 (1): 391–401. doi :10.1016/j.ajpath.2010.11.024. PMC 3070596 . PMID  21224076. 
  11. ^ Takeshita H, Shiozaki A, Bai XH, Iitaka D, Kim H, Yang BB, Keshavjee S, Liu M (2013). "XB130, una nueva proteína adaptadora, regula la expresión de microARN supresores de tumores en células cancerosas". PLOS ONE . ​​8 (3): e59057. Bibcode :2013PLoSO...859057T. doi : 10.1371/journal.pone.0059057 . PMC 3602428 . PMID  23527086. 
  12. ^ ab Shi M, Huang W, Lin L, Zheng D, Zuo Q, Wang L, Wang N, Wu Y, Liao Y, Liao W (2012). "El silenciamiento de XB130 está asociado con el pronóstico y la quimiosensibilidad del cáncer gástrico". PLOS ONE . ​​7 (8): e41660. Bibcode :2012PLoSO...741660S. doi : 10.1371/journal.pone.0041660 . PMC 3426513 . PMID  22927913. 
  13. ^ ab Emaduddin M, Edelmann MJ, Kessler BM, Feller SM (2008). "Odin (ANKS1A) es un objetivo de la quinasa de la familia Src en células de cáncer colorrectal". Comunicación celular y señalización . 6 : 7. doi : 10.1186/1478-811X-6-7 . PMC 2584000. PMID  18844995 . 
  14. ^ ab Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Iitaka D, Nakashima S, Shimizu H, Ishimoto T, Kitagawa M, Nakou Y, Kishimoto M, Liu M, Otsuji E (2013). "XB130 como factor pronóstico independiente en el carcinoma de células escamosas esofágico humano". Anales de oncología quirúrgica . 20 (9): 3140–50. doi :10.1245/s10434-012-2474-4. PMID  22805860. S2CID  10246459.
  15. ^ ab Cunha IW, Carvalho KC, Martins WK, Marques SM, Muto NH, Falzoni R, Rocha RM, Aguiar S, Simoes AC, Fahham L, Neves EJ, Soares FA, Reis LF (2010). "Identificación de genes asociados con la agresividad local y el comportamiento metastásico en tumores de tejidos blandos". Oncología Traslacional . 3 (1): 23–32. doi :10.1593/tlo.09166. PMC 2822450 . PMID  20165692. 

Lectura adicional

  • Papel de la proteína adaptadora XB130 en el cáncer. Una revisión.
  • XB130: estudios in silico e in vivo de una nueva proteína adaptadora de señales. (PDF) Una tesis.
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