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ácido nucleico xeno

El ácido nucleico de glicol (izquierda) es un ejemplo de ácido nucleico xeno porque tiene una estructura diferente a la del ADN (derecha) . Los ácidos xenonucleicos ( XNA ) son ...

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El ácido nucleico de glicol (izquierda) es un ejemplo de ácido nucleico xeno porque tiene una estructura diferente a la del ADN (derecha) .

Los ácidos xenonucleicos ( XNA ) son análogos sintéticos de ácidos nucleicos diseñados con un componente de azúcar estructuralmente distinto, en lugar de la nucleobase o el fosfato . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Los XNA poseen propiedades fundamentalmente diferentes a las de los ácidos nucleicos endógenos, lo que permite distintas aplicaciones especializadas, como agentes terapéuticos, sondas o moléculas funcionales. Por ejemplo, los ácidos nucleicos peptídicos , cuyas cadenas principales están formadas por unidades repetidas de aminoetilglicina, son extremadamente estables y resistentes a la degradación por nucleasas, ya que no son reconocidos.

Las mismas nucleobases pueden utilizarse para almacenar información genética e interactuar con ADN, ARN u otras bases de XNA, pero la diferente estructura principal confiere al compuesto propiedades distintas. Su estructura química alterada impide que los procesos celulares naturales las procesen. Por ejemplo, las ADN polimerasas naturales no pueden leer ni duplicar la información ajena, por lo que la información genética almacenada en XNA resulta invisible para los organismos basados ​​en ADN. [ 4 ]

A partir de 2011Se ha demostrado que al menos seis tipos de azúcares sintéticos forman esqueletos de ácidos nucleicos capaces de almacenar y recuperar información genética. Actualmente, la investigación se centra en la creación de polimerasas sintéticas para transformar los XNA. El estudio de la producción y aplicación de moléculas de XNA ha dado origen al campo de la xenobiología actual . [ 4 ]

Historia

El término "ácido xenonucleico" se acuñó en 2009 y se utiliza en el contexto de la xenobiología . Sin embargo, muchos ácidos nucleicos modificados con azúcares se habían creado mucho antes de que se acuñara el término. [ 1 ]

Casi cinco décadas después del descubrimiento del ADN , a principios de la década de 2000, los investigadores crearon varias estructuras exóticas similares al ADN que posteriormente se denominarían XNA. Se trata de polímeros sintéticos capaces de transportar la misma información que el ADN, pero con diferentes componentes moleculares. La X inicial del término XNA proviene del prefijo sistemático xeno- (del griego: ξένος, "extranjero") e indica la diferencia en la estructura molecular en comparación con las del ADN o el ARN. [ 5 ]

La investigación inicial sobre XNA arrojó una utilidad práctica limitada hasta el desarrollo de una enzima polimerasa especial , capaz de copiar XNA de una plantilla de ADN y de volver a copiar XNA en ADN. [ 5 ] Pinheiro et al. (2012) demostraron una polimerasa capaz de procesar XNA que funciona con secuencias de aproximadamente 100 pares de bases . [ 6 ] Más recientemente, los biólogos sintéticos Philipp Holliger y Alexander Taylor lograron crear XNAzimas, el equivalente de XNA de una ribozima , enzimas hechas de ARN. Esto demuestra que los XNA no solo pueden almacenar información hereditaria, sino que también pueden funcionar como enzimas, lo que plantea la posibilidad de que la vida en otros lugares haya comenzado con algo distinto al ARN o al ADN. [ 7 ]

Estructura

Los ácidos nucleicos endógenos (ADN y ARN) son polímeros compuestos por nucleótidos . Cada nucleótido consta de tres componentes químicos: un fosfato , un grupo azúcar de cinco carbonos (que puede ser desoxirribosa en el ADN o ribosa en el ARN) y una de las cinco bases estándar ( adenina , guanina , citosina , timina o uracilo ). Los ácidos nucleicos xenogénicos sustituyen estos azúcares por alternativas no naturales. Estas sustituciones hacen que los ácidos nucleicos xenogénicos sean funcional y estructuralmente análogos al ADN y al ARN, a pesar de no estar presentes en la naturaleza.

Algunos tipos de XNA sustituyen la ribosa o desoxirribosa por otro azúcar o derivado de azúcar. Algunos ejemplos son: [ 4 ]

Algunos ejemplos de XNA.

Otros sustituyen una unidad que no sea azúcar. Algunos ejemplos son: [ 4 ]

Síntesis

Los monómeros de XNA se preparan mediante síntesis química y pueden transformarse en polímeros de XNA utilizando técnicas de síntesis química o biosintéticas.

Síntesis de monómeros

Para la síntesis química de polímeros de XNA se requieren monómeros debidamente protegidos. Para la polimerización enzimática se requieren nucleótidos o trifosfatos de XNA.

Típicamente, para los XNA basados ​​en azúcares, para sintetizar el xenonucleósido, primero se sintetiza químicamente el análogo de azúcar de 5 carbonos. Luego, se une la nucleobase. Para sintetizar químicamente el oligómero de XNA a partir de la polimerización del xenonucleósido, el grupo hidroxilo correspondiente al 5'-OH del azúcar de 5 carbonos necesita activación mediante la adición de un grupo activo (como MMTr o monometoxitritilo), luego los xenonucleósidos activados pueden unirse en la polimerización designada químicamente. Un ejemplo típico es CeNA, donde las unidades repetitivas de xenonucleósido 2'-ciclohexenilnucleósidos se sintetizan químicamente uniendo la base protegida al precursor de ciclohexenilo protegido. [ 8 ]

Las polimerasas modificadas pueden sintetizar XNA con una estructura química similar a la del ADN. HNA, CeNA, LNA/BNA, ANA/FANA y TNA son adecuados para este proceso, mientras que los Spiegelmers (compuestos por ácidos nucleicos L) son adecuados para la síntesis por polimerasas modificadas. [ 9 ]

Síntesis de polímeros

La síntesis en fase sólida es una técnica importante para la síntesis de secuencias cortas de XNA. Esto permite la síntesis de secuencias definidas.

Alternativamente, los XNA pueden ensamblarse enzimáticamente. Dado que los xenonucleótidos son análogos de los nucleótidos, poseen un grupo fosfato unido al grupo hidroxilo correspondiente. Los xenonucleótidos pueden tratarse químicamente para unir el grupo fosfato. Debido a la similitud entre los xenonucleótidos y los nucleótidos naturales, los xenonucleótidos pueden utilizarse como bloques de las polimerasas modificadas genéticamente para sintetizar el XNA.

La biosíntesis de los XNA generalmente requiere plantillas, al igual que la replicación del ADN, y este proceso exige que el XNA sea estructuralmente similar a un nucleótido natural. El XNA puede biosintetizarse con plantillas de ADN, donde la información contenida en estas plantillas dirige la síntesis del XNA. También puede biosintetizarse con plantillas de XNA en ciertas condiciones, donde el XNA se comporta como el ADN. La síntesis de la molécula de ADN a partir de plantillas de XNA también es importante. Se utilizan polimerasas modificadas genéticamente y algunas transcriptasas inversas en la síntesis de ADN a XNA, de XNA a XNA y de XNA a ADN. [ 9 ] [ 10 ]

  • Biosíntesis del ácido nucleico 1,5-anhidrohexitol (HNA) : Se han modificado genéticamente polimerasas de HNA (como TgoT_6G12, [ 11 ] que es una polimerasa arqueal de Thermococcus gorgonarius) para sintetizar polímeros de HNA. [ 12 ]
  • Biosíntesis de ácido nucleico de ciclohexeno (CeNA) y 2-F-CeNA : La ADN polimerasa Vent (exo−) de las polimerasas de la familia B, la ADN polimerasa Taq de las polimerasas de la familia A y la transcriptasa inversa del VIH de la familia de la transcriptasa inversa [ 13 ] se han desarrollado para facilitar la síntesis de CeNA, lo que permite su uso en genética sintética.
  • Biosíntesis de ácidos nucleicos bloqueados (LNA) / ácidos nucleicos puenteados (BNA) : Estos ácidos nucleicos se sintetizan mediante la ingeniería de polimerasas que pueden adaptarse a sus características estructurales únicas, que incluyen modificaciones que bloquean la estructura del ácido nucleico. Las ADN polimerasas KOD, una ADN polimerasa de la familia B derivada de Thermococcus kodakarensis KOD1, son decodificadoras y codificadoras de LNA eficaces. [ 14 ]
  • Biosíntesis de ácido nucleico treofuranosilo (TNA) : El TNA se ha sintetizado utilizando mutantes de ADN polimerasas arqueales, como Kod-RI, [ 15 ] Tgo y las ADN polimerasas Therminator (9°N, A485L). [ 9 ]
  • Biosíntesis del ácido arabinonucleico (ANA)/ácido 2′-fluoroarabinósido (FANA) : El ANA/FANA se sintetiza utilizando polimerasas modificadas que pueden manejar su química de cadena principal específica. [ 9 ]
  • Biosíntesis de Spiegelmers : Los Spiegelmers se crean seleccionando aptámeros de ARN o ADN contra moléculas diana enantioméricas, seguidos de la síntesis química de sus isómeros no naturales de L-ARN o L-ADN. Este proceso implica la preparación de dianas simétricas mediante síntesis química, lo cual puede resultar complejo.

Trascendencia

El estudio de los XNA no pretende brindar a los científicos una mejor comprensión de la evolución biológica tal como ha ocurrido históricamente, sino explorar formas en que los humanos podrían controlar y reprogramar la composición genética de los organismos biológicos en el futuro. Los XNA han demostrado un potencial significativo para resolver el problema actual de la contaminación genética en los organismos genéticamente modificados . [ 16 ] Si bien el ADN es increíblemente eficiente en su capacidad para almacenar información genética y conferir una compleja diversidad biológica, su alfabeto genético de cuatro letras es relativamente limitado. El uso de un código genético de seis XNA en lugar de las cuatro bases nucleotídicas del ADN que se encuentran naturalmente ofrece mayores oportunidades para la modificación genética y la expansión de la funcionalidad química. [ 17 ]

El desarrollo de diversas hipótesis y teorías sobre los XNA ha alterado un factor clave en la comprensión actual de los ácidos nucleicos: la herencia y la evolución no se limitan al ADN y al ARN, como se creía anteriormente, sino que son procesos que se han desarrollado a partir de polímeros capaces de almacenar información. [ 6 ] Investigaciones adicionales sobre los XNA permitirán a los investigadores evaluar si el ADN y el ARN son los componentes básicos más eficientes y deseables de la vida, o si estas dos moléculas surgieron aleatoriamente tras evolucionar a partir de una clase más amplia de ancestros químicos. [ 18 ]

Aplicaciones

Productos farmacéuticos

Se están investigando los XNA para su uso en medicina, ya que podrían servir como una contraparte más duradera de las metodologías de tratamiento basadas en ADN y ARN que se utilizan actualmente. [ 19 ]

El HNA (ácido nucleico 1,5-anhidrohexitol) podría utilizarse como fármaco capaz de reconocer y unirse a secuencias específicas. Los científicos han logrado aislar HNA para la posible unión a secuencias dirigidas al VIH. [ 20 ]

Las investigaciones también han demostrado que los CeNA (ácidos nucleicos de ciclohexeno) con estereoquímica similar a la del ADN pueden crear dúplex estables consigo mismos y con el ARN. Sin embargo, se ha demostrado que los CeNA no son tan estables cuando forman dúplex con el ADN. [ 21 ]

A medida que continúa la investigación genética sobre los XNA, han surgido diversas cuestiones relativas a la bioseguridad , la bioprotección , la ética y la gobernanza/regulación. [ 4 ] Una cuestión clave es si los XNA en un entorno in vivo se mezclarían con el ADN y el ARN en su entorno natural, lo que impediría a los científicos controlar o predecir sus implicaciones en la mutación genética . [ 19 ]

Otras aplicaciones

Los XNA también tienen aplicaciones potenciales como catalizadores , al igual que el ARN puede usarse como enzima . Los investigadores han demostrado que el XNA puede cortar y ligar ADN, ARN y otras secuencias de XNA, siendo las reacciones catalizadas por XNA las más activas. Esta investigación podría utilizarse para determinar si el papel del ADN y el ARN en la vida surgió mediante procesos de selección natural o si fue simplemente una coincidencia. [ 22 ]

Un experimento realizado en la Universidad de Florida condujo a la producción de un aptámero de XNA mediante el método AEGIS-SELEX (sistema de información genética expandido artificialmente: evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial), seguido de una unión exitosa a una línea de células de cáncer de mama . [ 23 ] Además, experimentos en la bacteria modelo E. coli han demostrado la capacidad del XNA para servir como plantilla biológica para el ADN in vivo . [ 24 ]

Los XNA pueden emplearse como pinzas moleculares en reacciones cuantitativas en tiempo real de la polimerasa (qPCR) mediante hibridación con secuencias de ADN objetivo. [ 25 ] En un estudio publicado en PLOS ONE , un ensayo de pinzamiento molecular mediado por XNA detectó ADN libre de células mutante (cfDNA) de lesiones precancerosas de cáncer colorrectal (CCR) y cáncer colorrectal. [ 25 ] Los XNA también pueden actuar como sondas moleculares altamente específicas para la detección de secuencias objetivo de ácidos nucleicos. [ 26 ]

Referencias

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  2. ↑ Bian, Tianyuan; Pei, Yufeng; Gao, Shitao; Zhou, Songtao; Sun, Xinyu; Dong, Mingdong; Song, Jie (noviembre de 2024). "Ácidos xenonucleicos como materiales funcionales: de las propiedades biofísicas a la aplicación" . Advanced Healthcare Materials . 13 (28) 2401207. doi : 10.1002/adhm.202401207 . ISSN 2192-2640 . PMID 39036821 .  
  3. ↑ Chaput, John C; Egli, Martin; Herdewijn, Piet (8 de julio de 2025). "El alfabeto XNA" . Nucleic Acids Research . 53 (13) gkaf635. doi : 10.1093/nar/gkaf635 . ISSN 0305-1048 . PMC 12255307. PMID 40650979 .   
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  5. 1 2 Gonzales R (19 de abril de 2012). "XNA es ADN sintético más fuerte que el real" . Io9 . Archivado del original el 21 de abril de 2012. Recuperado el 15 de octubre de 2015 .
  6. 1 2 Pinheiro VB, Taylor AI, Cozens C, Abramov M, Renders M, Zhang S, et al. (abril de 2012). "Polímeros genéticos sintéticos capaces de herencia y evolución" . Science . 336 (6079): 341– 344. Bibcode : 2012Sci...336..341P . doi : 10.1126 /science.1217622 . PMC 3362463. PMID 22517858 .   
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